在抑郁障礙患者中，有20%～30%經(jīng)抗抑郁藥治療無(wú)效或效果不佳，屬于難治性抑郁癥(TRD)。這部分患者需要得到及時(shí)的治療，以減輕對(duì)患者的傷害[1,2]。部分患者未獲得有效治療，以至于出現(xiàn)消極自殺、自殘等言行，威脅著患者的生命安全，也給患者及家屬帶來(lái)精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。當(dāng)前難治性抑郁癥患者臨床治療主要以藥物治療為主，但是常規(guī)藥物治療效果并不理想。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)傷性的神經(jīng)刺激技術(shù)，盡管有大量臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)多種神經(jīng)及精神疾病有效，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證是抗抑郁藥治療無(wú)效的抑郁癥患者。 臨床上使用抗抑郁藥聯(lián)合rTMS治療老年TRD研究報(bào)道較少[4，5]。因此，為了探討阿戈美拉汀聯(lián)合rTMS治療老年TRD的臨床療效，及其對(duì)認(rèn)知功能、髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響，現(xiàn)將本研究報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016年4月～2017年5月期間在江門(mén)市第三人民醫(yī)院住院的老年TRD患者共90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10版(ICD-10)中TRD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)已使用2種及以上抗抑郁藥治療；(3)足量足療程用藥；(4)依從性良好；(5)簽署知情同意；(6)年齡均≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)半年內(nèi)有顱腦手術(shù)或癲癇疾病史；(2)腦內(nèi)或耳蝸置入其他金屬物；(3)近1個(gè)月內(nèi)有電休克治療史；(4)心電圖或腦電圖異常者；(5)嚴(yán)重自殺傾向者[6]。(6)癡呆及腦器質(zhì)性疾病。用隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組各45例。觀察組男27例，女18例；年齡62～87歲，平均(70.28±3.34)歲；病程1～8年，平均(4.55±0.47)年；受教育程度初中25人，高中15人，大專(zhuān)3人，本科及以上2人。對(duì)照組男28例，女17例；年齡64～88歲，平均(70.24±3.30)歲；病程1～9年，平均(4.57±0.50)年；受教育程度初中23人，高中17人，大專(zhuān)4人，本科及以上1人。兩組患者一般人口學(xué)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得廣東省江門(mén)市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均于治療1周前藥物清洗，清洗后給予阿戈美拉汀治療，劑量25～50 mg /d，可根據(jù)病情調(diào)整劑量，持續(xù)治療1個(gè)月。觀察組在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療，具體方法如下：患者取平臥位，全身放松；刺激頻率、強(qiáng)度分別為10 Hz、100%MT；刺激線(xiàn)圈為環(huán)形，于左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域進(jìn)行刺激，與頭皮呈相切狀態(tài)，每次刺激1 s，間隔11 s后再行刺激，每次50個(gè)刺激串，1次/天，5次/周，持續(xù)治療4周。

1.2.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)采用簡(jiǎn)明智能精神狀態(tài)檢查表(MMSE)對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，包括定向力、記憶力、回憶能力、注意力、語(yǔ)言能力及計(jì)算力幾個(gè)維度，分別記10分、5分、3分，滿(mǎn)分30分，評(píng)分越高表示認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[7,8]。(2)采用Zung焦慮自評(píng)量表(SAS)測(cè)定患者焦慮水平，0～100分，臨界值為50分。得分越高，表示焦慮狀態(tài)越高。50～60分為輕度焦慮，60～70分為中度焦慮，70分以上為重度焦慮。(3)采用抑郁自評(píng)量表(SDS)測(cè)定患者抑郁嚴(yán)重程度，0～100分，臨界值為50分。得分越高，表示抑郁越嚴(yán)重。50～60分為輕度抑郁，60～70分為中度抑郁，70分以上為重度抑郁。(4)采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)測(cè)定患者焦慮嚴(yán)重程度，總分≤7分，沒(méi)有焦慮癥狀； 7～14分為輕度焦慮；15～21分為中度焦慮； >29分為嚴(yán)重焦慮。(5)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)測(cè)定患者抑郁嚴(yán)重程度，HAMD-17評(píng)分7～14分為輕度抑郁，15～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁。(6)采用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評(píng)估藥物不良反應(yīng)。(7)采取患者空腹靜脈血，使用抗凝管收集，并進(jìn)行ElSIA熒光免疫檢驗(yàn)測(cè)定患者的髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平[9，10]。

1.2.3 療效評(píng)定 HAMD-17≤7分為臨床痊愈，HAMD-17減分率≥50%為有效，<50%為無(wú)效。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究所記錄的資料均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表述，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量的方差分析采用F檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 經(jīng)過(guò)4周治療觀察組痊愈21例(46.67%)，有效15例(33.33%)，無(wú)效9例(20.00%)，總有效率為80.00%；對(duì)照組痊愈13例(28.89%)，有效15例(33.33%)，無(wú)效17例(37.78%)，總有效率為62.22%。觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組(χ2=5.825，P<0.05)。

2.2 兩組治療前后MMSE、SAS、SDS評(píng)分比較 治療后，兩組患者M(jìn)MSE、SAS、SDS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE、SAS和SDS評(píng)分比較

2.3 兩組治療前后MBP、NSE水平比較 治療后，兩組MBP、NSE水平均下降(P<0.05)，且觀察組MBP、NSE水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后MBP和NSE水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，觀察組發(fā)生厭食1例(2.2%)，惡心3例(6.7%)，便秘4例(8.4%)，口干5例(11.1%)，出汗3例(6.7%)，視物模糊2例(4.4%)，血壓升高1例(2.2%)；對(duì)照組發(fā)生厭食3例(6.7%)，惡心1例(2.2%)，便秘5例(11.1%)，口干5例(11.1%)，潮紅1例(2.2%)，出汗2例(4.4%)，血壓升高2例(4.4%)。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.952,P>0.05)。

3 討論

TRD屬于一種功能性精神障礙疾病，患者以情緒低落、興趣缺乏、乏力為臨床特征[10]。該病臨床上治療困難，療效差，病程長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高，且致殘率和病死率也較高。大部分患者還伴有明顯的記憶力減退、執(zhí)行力下降等癥狀，尤其是老年患者，給其晚年生活帶來(lái)了嚴(yán)重困擾，探討臨床有效的治療方案是緩解患者抑郁、改善患者認(rèn)知功能的有效方法，對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有重要的意義。

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥,它是人褪黑激素MT1和MT2受體激動(dòng)劑, 兼具拮抗5-HT2C受體作用。目前對(duì)其開(kāi)展的多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明 , 阿戈美拉汀具有獨(dú)特的藥理機(jī)制，通過(guò)激動(dòng)褪黑激素受體MT1及MT2和拮抗5-羥色胺受體5-HT2C的協(xié)同作用, 逆轉(zhuǎn)抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律, 使其恢復(fù)同步化, 以此達(dá)到抗抑郁效果, 藥物服用的不良反應(yīng)少，安全性高[11，12]。但是，TRD患者病情較嚴(yán)重時(shí)，單純藥物治療效果并不夠理想。本研究結(jié)果表明阿戈美拉汀聯(lián)合rTMS治療的短期療效優(yōu)于阿戈美拉汀單藥治療。

腦功能影像學(xué)資料顯示[13]，TRD患者的認(rèn)知功能障礙可能與大腦額葉皮質(zhì)損傷存在直接關(guān)聯(lián)，大腦額葉是控制人情緒和情感的調(diào)節(jié)區(qū)，對(duì)于情感和注意力的傳導(dǎo)有著很重要的作用，所以，對(duì)于TRD患者的治療，還應(yīng)該注重對(duì)大腦額葉進(jìn)行有效的刺激，以提升大腦額葉的活躍性，緩解患者的認(rèn)知功能障礙[14]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療對(duì)一種抗抑郁藥治療無(wú)效的患者可獲得較好的效果。rTMS屬于無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)，通過(guò)磁信號(hào)刺激大腦額葉皮質(zhì)損傷區(qū)域，并深化發(fā)生變化，提升對(duì)大腦皮層的刺激，提升大腦層的興奮性，以達(dá)到改善患者認(rèn)知的效果。同時(shí)，該方法的刺激性小、傷害小，能減輕患者的痛苦，改善患者抑郁情緒，緩解各種抑郁癥狀[15，16]。但使用rTMS治療老年TRD的研究較少。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合rTMS治療的老年TRD患者臨床總有效率高于單藥治療的患者(P<0.05)。研究表明，當(dāng)rTMS線(xiàn)圈產(chǎn)生磁場(chǎng)后，作用于顱骨相應(yīng)的腦區(qū)，產(chǎn)生感應(yīng)電流，對(duì)局部神經(jīng)元產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)，從而降低患者的MBP和NSE水平，達(dá)到修復(fù)腦神經(jīng)元的效果。并且通過(guò)rTMS治療后，亦能改善患者的焦慮、抑郁等情緒。

有文獻(xiàn)報(bào)道，TRD患者的認(rèn)知功能障礙與大腦額葉功能損傷有著直接關(guān)系，MBP屬于強(qiáng)堿性膜蛋白，是由少突和血旺細(xì)胞構(gòu)成，能維持髓鞘結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[17，18]。一旦神經(jīng)功能損傷，人體血腦屏障的通透性就會(huì)降低，進(jìn)而血清中的MBP含量升高。NSE是一種神經(jīng)元損傷的重要標(biāo)志物之一[19]，當(dāng)神經(jīng)元損傷后，其水平也會(huì)上升，隨著疾病進(jìn)展而逐漸升高。研究顯示，TRD患者的MBP和NSE水平均高于健康人群[20]。而對(duì)于TRD患者而言，采用rTMS治療，在線(xiàn)圈磁場(chǎng)的刺激下，磁場(chǎng)經(jīng)過(guò)顱骨作用于腦區(qū)神經(jīng)相應(yīng)區(qū)域，產(chǎn)生電流可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元，以提升神經(jīng)元功能，幫助認(rèn)知功能恢復(fù)。有學(xué)者選取64例，患者為對(duì)象，對(duì)其中的31例患者實(shí)施阿戈美拉汀聯(lián)合RTMS治療，分別于治療前及治療后第1、2、4、6周末采用HAMD-17和 HAMA量表評(píng)定療效,并用TESS記錄兩組患者的不良反應(yīng)，結(jié)果提示,在治療后第2、4、6周末，兩組HAMD-17和HAMA評(píng)分與各自治療前比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且在各評(píng)定點(diǎn)藥物合并rMTS組患者的HAMD-17和HAMA評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后第6周末,藥物合并rTMS組臨床治愈18例(58.06%),而對(duì)照組治愈12例(36.36%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[21]。該研究表明，阿戈美拉汀合并rTMS治療TRD的療效顯著。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果提示阿戈美拉汀合并rTMS治療老年難治性抑郁癥療效顯著，能改善患者的認(rèn)知功能，緩解患者焦慮、抑郁情緒，并能降低患者的MBP和NSE水平，促進(jìn)神經(jīng)元和腦組織損傷的修復(fù)，提高患者整體的預(yù)后質(zhì)量。