2015年山東省第四次精神障礙流行病學(xué)調(diào)查顯示標(biāo)化后全省18歲以上人群各類精神障礙患病率為17.56%，其中精神分裂癥患病率0.84%，心境障礙4.76%，焦慮障礙4.3%。精神障礙的治療以藥物治療為主，且為長程治療。眾所周知，所有的抗精神病藥和抗抑郁藥都是高度脂溶性的化合物，他們在吸收前在體內(nèi)有廣泛的代謝，主要在肝臟內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素酶P450代謝[1]。在精神科，主要涉及的肝藥酶為CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6 和 CYP3A5，這些肝藥酶有很多等位基因變異和亞變異，CYP2D6*1*2不影響酶的活性，*10*14使酶的活性部分減低或全部喪失[2，3]，CYP3A5*3、CYP1A2*C減低酶的活性[4，5]，故基于肝藥酶的代謝能力，將人群分為四個(gè)代謝表型，即超快代謝(UM)、正常代謝(EM)、中間代謝(IM)、慢代謝(PM)[6]。這些肝藥酶涉及藥物的代謝，這些肝藥酶的研究對臨床選藥、藥物劑量的調(diào)整和可能出現(xiàn)的藥物反應(yīng)有很強(qiáng)的指導(dǎo)性。因此，本研究對山東精神衛(wèi)生中心住院患者的藥物代謝酶進(jìn)行基因多態(tài)性分析，以期為臨床用藥起到指導(dǎo)作用。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年1月～2017年7月在山東省精神衛(wèi)生中心住院的患者507例(男213例，女294例)，根據(jù)國際疾病分類第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合精神分裂癥423例(男172例，女251例)，抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)性抑郁障礙共84例(男41例，女53例)，年齡18～60周歲。既往無肝腎疾病、出血性疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液病史，經(jīng)查體及實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)身體健康。所有做檢查的患者家屬知情同意。所有的患者均為漢族，且大多數(shù)出生地在山東省。根據(jù)患者應(yīng)用的藥物選擇需要做的基因型檢查。

1.2 方法

1.2.1 基因檢測方法 清晨抽取空腹外周靜脈血5 ml EDTA抗凝，采用NH4Cl預(yù)處理液提取白細(xì)胞，用耀金保和白細(xì)胞混勻，根據(jù)需要檢測的基因位點(diǎn)(位點(diǎn)的選擇根據(jù)不同種族和藥物代謝相關(guān)的重要酶[7])，取出相應(yīng)耀金染試劑，向相應(yīng)編號(hào)的耀金分試劑中加入處理后的白細(xì)胞樣本，TL988A型熒光檢測儀進(jìn)行檢測。等位基因?qū)蚧钚缘挠绊懛譃檎?、減慢和增加酶的活性。見表1。

表1 等位基因的Ref SNP ID和對酶活性的影響

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用Hardy-Weinberg遺傳定律，對突變等位基因頻率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2等位基因頻率 除CYP2D6*14外，CYP2D6*10、CYP3A5*3和CYP1A2*C與既往中國的研究相比符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。本研究CYP3A5*3突變等位基因頻率低于日本人和白種人(P<0.05)；CYP2D6*10、CYP2D6*14、和CYP1A2*C突變等位基因頻率高于白種人(P<0.05)。CYP2D6*14與既往中國的研究相比不符合Hardy-Weinberg平衡(P<0.05)，CYP2D6*14高于既往中國的研究(P<0.05)。見表2。

表2 CYP2D6、CYP3A5和CYP1A2突變等位基因頻率(%)

2.2 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因型 CYP2D6的EM型頻率高于IM型頻率，但未發(fā)現(xiàn)UM和PM型；但CYP3A5的PM型頻率高達(dá)57.50%，使用經(jīng)該酶代謝的藥物大多數(shù)應(yīng)適當(dāng)減量。而CYP1A2的UM和IM型為主且非常接近。而在性別的比較中發(fā)現(xiàn)，男性CYP2D6以EM為主，CYP1A2以UM為主；女性CYP2D6以IM為主，CYP1A2以IM和PM為主，而CYP3A5的基因型性別的差異不明顯。見表3。

表3 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因型

3 討論

大多數(shù)的抗精神病藥和抗抑郁藥在肝臟內(nèi)多經(jīng)細(xì)胞色素酶P450代謝，在本研究中CYP2D6*10是最常見的突變等位基因， 這與既往的研究顯示CYP2D6*10是中國漢族人群、日本等亞洲人群最常見的等位基因是相符的[8,12～14]，且高于白種人[11]。CYP2D6*14突變率低于CYP2D6*10，這和既往的研究相似[10,12,13]，但在南印度人群、斯里蘭卡人群及白種人中沒有發(fā)現(xiàn)無酶活性的CYP2D6*14[11,15,16]。因CYP2D6*10、*14能降低酶的活性，近期國內(nèi)的研究也顯示純合的CYP2D6*10(IM)比雜合的CYP2D6*10(EM)更減少CYP2D6酶活性[20]。但對于CYP2D6基因型和藥物的臨床療效、不良反應(yīng)和對藥代動(dòng)力學(xué)的影響結(jié)果卻不一致[13,19～21]。研究結(jié)果的不一致可能與病情、人種及地域等有關(guān)。

CYP3A5*3頻率雖然高，但低于既往的日本人及白種人群研究[11,12]。這種差異可能與人種和地域有關(guān)[21,22]。體內(nèi)研究顯示，純合子的CYP3A5*3的喹硫平血漿峰濃度高于純合子的CYP3A5*1[23]，但也有研究顯示CYP3A5對藥物的代謝沒有影響[8]。

本研究顯示CYP1A2*1C的突變率和既往中國人及日本人的研究相似[9，12]，但高于白種人的突變率[11]，CYP1A2*1C降低CYP1A2的活性，有研究顯示CYP1A2*1C等位基因頻率在發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的精神分裂癥患者中高于未發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的精神分裂癥患者[25]。中國也有研究顯示CYP1A2酶的活性越高，經(jīng)其代謝的抗抑郁藥療效越好[9]。而CYP1A2酶的活性不僅受等位基因的影響，也受物質(zhì)的影響。早在2005年P(guān)sychiatric Times就曾指出煙草中的尼古丁是CYP1A2 酶誘導(dǎo)劑，能加速相關(guān)藥物的代謝，降低經(jīng)該酶代謝的氯氮平和奧氮平的血藥濃度[26]。

而在細(xì)胞色素酶P450性別的比較中本研究發(fā)現(xiàn)，男性CYP2D6以EM為主，CYP1A2以UM為主；女性CYP2D6以IM為主，CYP1A2以IM和PM為主，而CYP3A5的基因型性別的差異不明顯。國內(nèi)外關(guān)于細(xì)胞色素酶P450代謝型的性別差異研究較少，一些研究僅表明代謝酶的活性的高低存有性別差異，但未指出具體的代謝型。既往的一些研究發(fā)現(xiàn)女性 CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2酶的活性高于男性[27～29]，但也有一些不一致的研究，發(fā)現(xiàn)CYP2D6、CYP3A5酶的活性在男性更高或沒有性別差異[30～32]，特別是CYP1A2酶的活性受尼古丁的誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)在吸煙患者中男性該酶的活性高于女性[33]。在一些基于血藥濃度的研究沒有發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP1A2、CYP2D6 代謝的藥物血藥濃度存在性別差異[34,35]，關(guān)于CYP3A5的探究發(fā)現(xiàn)*3/*3代謝的藥物濃度女性高于男性[36]。

藥物代謝相關(guān)的基因突變可能導(dǎo)致治療失敗、藥物反應(yīng)甚至是藥物中毒，故在臨床治療中應(yīng)根據(jù)藥物代謝相關(guān)的基因型選擇合適的藥物劑量，既保證療效又避免出現(xiàn)藥物反應(yīng)，也可保證聯(lián)合用藥的安全性?；蛐蜑镃YP2D6*10/*10、CYP3A5*3/*3、CYP1A2 *1C/*1C等的患者在臨床上應(yīng)將藥物劑量適量減少，更應(yīng)注意藥物反應(yīng)。而本研究納入500例患者，檢測了CYP2D6、CYP1A2 、CYP3A5的多個(gè)基因位點(diǎn)，解釋了不同個(gè)體對藥物療效的差異。本研究研究結(jié)果將用于指導(dǎo)精神科臨床用藥，個(gè)體化治療提供理論支持。有利于安全有效的用藥，縮短住院時(shí)間，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

但本研究尚有很多不足之處，如沒有將基因型和血藥濃度、臨床療效、藥物反應(yīng)的關(guān)系納入研究。