孫瑋

(山東省立第三醫(yī)院，濟(jì)南250031)

重癥急性胰腺炎(SAP)是臨床常見(jiàn)急癥，可導(dǎo)致全身性的炎癥反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子釋放[1,2]，其病情較兇險(xiǎn)，病程進(jìn)展快，病死率較高。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，SAP患者體內(nèi)存在抗炎-抑炎的平衡紊亂，機(jī)體不能拮抗過(guò)度的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致全身性的炎性反應(yīng)綜合征。SAP的臨床治療以維持水電解質(zhì)平衡、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、抑制胰酶及消化酶等為主，烏司他丁是蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶和彈性蛋白酶活性，床旁高流量持續(xù)血液凈化可有效清除循環(huán)中的炎性因子，治療效果較顯著[3,4]。但烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療SAP的報(bào)道較少。研究顯示，晚期炎性介質(zhì)高遷移率族蛋白1(HMGB1)在SAP患者中高表達(dá)，而且與預(yù)后有關(guān)[5]。肥胖抑制素(Obestatin)是一種多肽分子，在胰腺中表達(dá)，有抑制攝食、空腸收縮和胃排空的作用[6]。本研究觀察了SAP患者采取烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療對(duì)其血清HMGB1、Obestatin水平的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2017年6月我院收治的SAP患者120例，男63例、女57例，年齡24～66(34.2±4.1)歲。發(fā)病原因：暴飲暴食34例，膽道疾病史46例，酗酒16例，其他原因24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性胰腺炎診治指南》[7]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；②均有完整的飲食資料；③入組前未使用對(duì)本研究有影響的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎、心臟功能不全；②嚴(yán)重并發(fā)癥；③其他急腹癥；④血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；⑤惡性腫瘤。按照投硬幣法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例，兩組性別、年齡、發(fā)病原因具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者和家屬均知情并同意。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括低流量吸氧、禁食、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、抗休克、預(yù)防使用抗生素、止痛解痙等。對(duì)照組給予烏司他丁治療，將20～25萬(wàn)U烏司他丁加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜滴，1次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行床旁高流量持續(xù)血液凈化。使用貝朗/CRRT/Diapact型血濾機(jī)，創(chuàng)建體外循環(huán)，連續(xù)進(jìn)行靜脈-靜脈血液濾過(guò)，15 h/d，根據(jù)患者的自身情況調(diào)整置換液中的電解質(zhì)成分以及濃度。置換液流速為2 000～2 500 mL/h，血流速度170～180 mL/min。同時(shí)使用低分子肝素鈉和枸櫞酸鈉在血液濾過(guò)時(shí)行抗凝治療。定期使用生理鹽水對(duì)所有濾器進(jìn)行清洗，治療1周。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組住院時(shí)間、腹痛消失時(shí)間。②從治療開(kāi)始后每天采集靜脈血3 mL，使用全血自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清淀粉酶含量，記錄血清淀粉酶恢復(fù)至正常水平所用的時(shí)間。③治療前后采集空腹肘靜脈血5 mL，采用放射免疫法檢測(cè)血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α水平。④治療前后采集空腹肘靜脈血5 mL，采用ELISA法檢測(cè)血清HMGB1、Obestatin水平。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療1周后觀察兩組療效。顯效：治療后患者癥狀、體征消失，血清淀粉酶恢復(fù)至正常范圍；有效：治療后患者癥狀、體征減輕，血清淀粉酶有所降低但未降至正常范圍；無(wú)效：治療后患者癥狀、體征改善不明顯甚至加重，血清淀粉酶未降低。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組顯效40例，有效17例，無(wú)效3例，總有效率95.0%；對(duì)照組分別為31、8、21例及65.0%。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組住院時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)時(shí)間比較 觀察組住院時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)時(shí)間均較對(duì)照組短(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清炎性因子水平比較 治療前兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較

2.4 兩組血清HMGB1、Obestatin水平比較 治療前兩組血清HMGB1、Obestatin水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組血清HMGB1、Obestatin水平均降低，觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清HMGB1、Obestatin水平比較

3 討論

SAP是由激活的胰酶進(jìn)入胰腺組織中，使胰腺發(fā)生自身消化，導(dǎo)致胰腺以及胰腺周圍發(fā)生炎癥反應(yīng)。SAP常由暴飲暴食、飲酒、髙脂飲食以及膽道感染等引起，可使胰腺功能發(fā)生紊亂，使胰腺酶過(guò)度激活，導(dǎo)致胰腺水腫、出血甚至壞死，病情較嚴(yán)重，病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥較多，預(yù)后較差。目前臨床主要采取禁食、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，隨著診斷水平、治療水平的提高，SAP患者能獲得較好的治療，但病死率仍較高。

SAP患者體內(nèi)發(fā)生過(guò)度激活酶系統(tǒng)的反應(yīng)，引起胰腺導(dǎo)管內(nèi)的壓力顯著增加，從而使胰酶分泌量增多，使胰腺以及周邊的組織發(fā)生自我消化反應(yīng)，因此降低體內(nèi)相關(guān)的酶活性可有效改善癥狀。烏司他丁是由143個(gè)氨基酸組成的一種蛋白酶抑制劑，對(duì)胰蛋白酶、纖溶酶以及彈性蛋白酶等有較明顯的抑制作用，可使溶酶體膜穩(wěn)定，可減少酶的釋放。烏司他丁還能夠抑制炎癥因子以及自由基，改善患者的免疫狀態(tài)，減少患者的機(jī)體損傷[8～10]。床旁高流量持續(xù)血液凈化能夠清除患者體內(nèi)的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，可調(diào)節(jié)免疫功能，改善患者心、腎、肺等臟器功能[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為95.0%，高于對(duì)照組的65.0%；觀察組住院天數(shù)、腹痛消失天數(shù)、血清淀粉酶恢復(fù)天數(shù)短于對(duì)照組，提示烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療SAP效果良好，能夠促進(jìn)患者臨床癥狀快速改善。

SAP患者主要的癥狀是全身炎性反應(yīng)，患者體內(nèi)的白細(xì)胞被過(guò)度激活，中性粒細(xì)胞可向炎癥部位遷移，使炎癥介質(zhì)釋放增加。研究表明，炎癥因子與SAP的發(fā)病、發(fā)展和預(yù)后顯著相關(guān)[11]。IL-6是急性反應(yīng)期炎癥介質(zhì)，對(duì)全身炎癥反應(yīng)有誘導(dǎo)作用，可增加血管通透性，參與補(bǔ)體活化，使胰腺發(fā)生持續(xù)的壞死，同時(shí)還能促進(jìn)TNF-α釋放，形成惡性循環(huán)。IL-8是一種趨化性細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化和增殖，對(duì)局部炎癥反應(yīng)有介導(dǎo)作用，參與遲發(fā)型超敏型炎癥和細(xì)胞免疫，使機(jī)體局部發(fā)生炎癥反應(yīng)。TNF-α是主要的炎癥介質(zhì)，可作為始發(fā)因子激發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，作用于多種細(xì)胞，促進(jìn)IL-1、IL-6生成，增加毛細(xì)血管的通透性，從而使局部發(fā)生缺血和血栓形成[12,13]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組。表明烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化能夠有效改善患者的炎癥反應(yīng)，降低炎癥介質(zhì)水平，有效改善SAP患者的炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。

HMGB1是一種高度保守的核蛋白，主要分布在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，有促炎作用。研究表明，HMGB1在SAP患者的高表達(dá)與患者的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后HMGB1水平較治療前降低。表明烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療SAP可以通過(guò)降低HMGB1水平來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。

Obestatin是新發(fā)現(xiàn)的多肽分子，是Chrelin基因經(jīng)過(guò)翻譯、修飾后產(chǎn)生的一種生物活性肽。Obestatin可在多種器官中作為保護(hù)劑發(fā)揮促進(jìn)愈合的作用。研究發(fā)現(xiàn)，Obestatin可在胰腺中表達(dá)，由胰島β細(xì)胞分泌，能夠通過(guò)抑制蛙皮素及缺血再灌注誘發(fā)的急性胰腺炎的進(jìn)展，保護(hù)胰島β細(xì)胞，對(duì)胰腺有保護(hù)作用。另有研究表明，Obestatin對(duì)缺血再灌注誘發(fā)的肺和回腸損傷也有保護(hù)作用[14]。外源性的Obestatin可減輕急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，加速其恢復(fù)，可能是由于Obestatin的抗炎作用[15]。本研究表明，觀察組給予烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療后，血清Obestatin水平較治療前降低。表明烏司他丁可消除炎癥因子，增強(qiáng)患者的免疫功能，保護(hù)胰腺，為患者的康復(fù)提供了基礎(chǔ)；同時(shí)床旁高流量持續(xù)血液凈化能夠清除細(xì)胞因子，改善免疫狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)。二者聯(lián)合作用，共同促進(jìn)患者臨床癥狀快速改善。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合床旁高流量持續(xù)血液凈化治療SAP效果良好，能夠有效緩解患者的炎癥反應(yīng)，降低血清HMGB1、Obestatin水平，促進(jìn)患者臨床癥狀得到快速改善。