寧紅霞，白 洋，楊 軍

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管超聲科，遼寧 沈陽 110001）

結(jié)締組織?。–onnective tissue disease，CTD）是以多個器官和系統(tǒng)慢性炎癥性改變?yōu)榛A(chǔ)的自身免疫性疾病，對心肌和肺間質(zhì)均有不同程度的損害，其中肺高壓（Pulmonary hypertention，PH）是 CTD 的嚴重并發(fā)癥之一，也是影響CTD患者預(yù)后的重要因素，因此，盡早診斷CTD合并PH（CTD-PH）的患者十分重要。PH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管（Right heart catheterization，RHC），但RHC因其測量復(fù)雜和具有創(chuàng)傷性，不能作為臨床篩查工具使用，超聲心動圖簡便、無創(chuàng)和可重復(fù)性高，為臨床篩查PH的首選檢查方法。除評估肺動脈壓力信息之外，超聲心動圖可以提供CTD患者的心臟結(jié)構(gòu)信息。我們的研究以超聲心動圖為手段，回顧性分析CTD-PH的發(fā)病率及超聲表現(xiàn)，結(jié)合患者臨床數(shù)據(jù)，評價超聲心動圖在CTD-PH診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年6月—2016年12月于我院風(fēng)濕免疫科住院的1729例CTD患者（排除風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心臟手術(shù)術(shù)后患者）的超聲心動圖檢查資料及臨床資料，患者平均年齡（51±15）歲，女性占 89.5%（1547/1729）。 所有患者臨床均診斷為CTD，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）575 人， 系統(tǒng)性硬化（Systemic sclerosis，SSc）76 人，皮肌炎（Dermatomyositis，DM）92 人， 干燥綜合征 （Sjogren syndrome，SS）397人，混合性結(jié)締組織病 （Mixed connective tissue disease，MCTD）39 人， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）550人。根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會（ASE）推薦的方法間接估測肺動脈收縮壓（Systolic pulmonary artery pressure，sPAP），sPAP＝4TRV2+RAP，其中TRV代表三尖瓣返流峰速（圖1a），RAP代表右房壓力，由下腔靜脈內(nèi)徑及隨呼吸變化率評估，sPSP≥36 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）為 PH 患者[1]。 共篩選出患者138人，按sPAP程度分為Ⅰ組（sPAP＜50 mmHg）、Ⅱ組（PAP 為 50 mmHg～＜70 mmHg）、Ⅲ組 （sPAP≥70 mmHg）。同時隨機納入CTD不合并PH的患者40例，對該178例患者的超聲心動圖資料及臨床資料進行總結(jié)分析。

1.2 研究方法

臨床資料的分析方法為查閱HIS系統(tǒng)中患者的一般資料、癥狀體征、實驗室檢查數(shù)據(jù)及出院診斷，包括高血壓、糖尿病史，是否伴發(fā)雷諾現(xiàn)象，肺CT有無肺間質(zhì)改變，不同程度PH患者血小板（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及血尿酸水平。心臟超聲數(shù)據(jù)的獲得通過回顧工作站中患者的超聲圖像及檢查報告，于胸骨旁左室長軸切面獲得左房前后徑（LAD）、左室前后徑（LVD1）、室間隔厚度（IVS）及左室后壁厚度（LVPW）；大動脈短軸切面獲得肺動脈內(nèi)徑 （PAD）；心尖四腔心切面獲得右房上下徑（RAD1）、 右房左右徑 （RAD2）、 右室基底段橫徑（RVD1）、 右室中間段橫徑 （RVD2）、 右室長徑（RVD3）及RAD1與左室基底段橫徑（LVD2）的比值（RVD1/LVD2）；劍下切面觀察下腔靜脈內(nèi)徑及隨呼吸變化率；記錄患者左室射血分數(shù)（LVEF）；觀察各瓣膜有無病變及返流程度，有無心包積液。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示。非正態(tài)計量資料采用Kruskal-Wallis H檢驗比較不同級別PH的參數(shù)差異，兩兩比較采用Mann Whiteney U檢驗；正態(tài)計量資料采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用行×列表χ2檢驗。采用Spearman等級相關(guān)系數(shù)檢驗PAD、RAD1、RAD2、RVD1、RVD2、RVD3 及 RVD1/LVD2與PH程度的相關(guān)性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTD-PH的發(fā)病率研究

1729例CTD患者中PH發(fā)病率為8.0%（138/1729），單個疾病的PH發(fā)病率分析，分別為MCTD 30.8% （12/39）、SSc 10.5% （8/76）、SLE 8.5% （50/575）、DM 7.6%（7/92）、SS 6.5%（26/397）、RA 6.4%（35/550）。

2.2 對照組及CTD合并PH組患者的臨床資料分布

共納入 178 例患者，平均年齡（53±16）歲，女性占94.4%（168/178）。PH Ⅲ組患者年齡較前3組小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；隨著PH程度的加重，肺間質(zhì)纖維化、雷諾現(xiàn)象及高尿酸血癥的發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。臨床資料分布見表1。

2.3 CTD合并不同程度PH的超聲表現(xiàn)

2.3.1 常規(guī)超聲心動圖測值分布

對照組與不同程度PH患者的超聲心動圖參數(shù)分布見表2。

PAD、RAD1、RAD2、RVD1、RVD2、RVD3 及 RVD1/LVD2各組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨著PH程度加重逐漸增加。PHⅠ、Ⅱ組LAD較對照組增加，PHⅢ組較PHⅡ組LAD減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PH Ⅰ組LVD1較對照組增加（圖1b），PH Ⅲ組同其余 3組比較 LVD1均減小 （圖1c），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PH Ⅱ組 LVEF 較其余各組減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨著肺動脈壓力增高，下腔靜脈內(nèi)徑增寬比例及隨呼吸變化幅度小于50%的比例增加。各組之間心包積液分布差異接近統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.053）。

圖1 a 連續(xù)多普勒測得三尖瓣返流頻譜。 圖1b PHⅠ組患者左心增大。 圖1c PHⅢ組患者右心增大，左心縮小。Figure 1a.The tricuspid regurgitation spectrum acquired by continuous-wave Doppler examination. Figure 1b.The left heart enlarged in pulmonary hypertention groupⅠ.Figure 1c.The right heart enlarged and the left heart reduced in pulmonary hypertention groupⅢ.

PAD、RAD1、RAD2、RVD1、RVD2、RVD3 及 RVD1/LVD2 與 PH 程度均呈正相關(guān)，分別為（r＝0.431，P＜0.001）、（r＝0.622，P＜0.001）、（r＝0.575，P＜0.001）、（r＝0.623，P＜0.001）、 （r＝0.588，P＜0.001）、 （r＝0.369，P＜0.001）、（r＝0.493，P＜0.001）。

178例患者，合并心包積液47例，占26.4%；93.6%（44/47）合并少量心包積液，6.4%（3/47）合并中-大量心包積液。不同亞組合并心包積液為：MCTD 50.0%（7/14）、SLE 33.3%（21/63）、SSc 33.3%（4/12）。

2.3.2 各瓣膜病變情況分布

對照組及不同程度PH組各瓣膜病變及返流情況分布見表3，其中PHⅠ組1例患者合并二尖瓣增厚樣病變，1例患者合并主動脈瓣增厚樣病變。

3 討論

3.1 對CTD-PH發(fā)病率的討論

不同CTD伴發(fā)PH的發(fā)生率不同，國外SSc最常見，發(fā)病率約為7.5%～12%[2]，本組病例為10.5%，因為中國SLE發(fā)病率顯著高于SSc，SLE患者伴發(fā)PH的絕對數(shù)量最多，中國人SLE相關(guān)PH發(fā)病率為2.8%～23.3%[3]，而MCTD患者的PH發(fā)病率最高，因此，對于MCTD患者應(yīng)早期進行PH篩查。PH可以出現(xiàn)在任何年齡段的CTD患者身上，女性多見，本組研究中PHⅢ組患者年齡小于其余3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，臨床醫(yī)生對待早期發(fā)現(xiàn)的年輕PH患者時應(yīng)采取更積極的治療方法，防止病情進一步惡化，以改善患者預(yù)后。

表1 對照組與不同程度PH組臨床資料分布

表2 對照組與不同程度PH患者常規(guī)超聲心動圖參數(shù)分布

表3 對照組與不同程度PH組各瓣膜病變及返流情況分布

3.2 對CTD-PH心腔超聲改變的討論

RHC作為PH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因創(chuàng)傷性大，不易被患者接受，目前臨床常用的篩查手段是超聲心動圖。超聲心動圖除了估測CTD患者的肺動脈收縮壓，還可以評估患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變。本研究中，PAD、RAD1、RAD2、RVD1、RVD2、RVD3 及 RVD1/LVD2與PH程度呈顯著正相關(guān)，表明上述結(jié)構(gòu)可以較為敏感的反映PH患者心臟結(jié)構(gòu)和大血管的變化，為臨床評價PH嚴重程度提供依據(jù)。PHⅢ組患者右心增大，LVD1與前3組比較明顯減小，RVD1/LVD2明顯增大，考慮肺動脈壓力升高導(dǎo)致右心后負荷增大，右室壁較薄，對壓力負荷增大的代償能力較弱，因此右室容積增大，收縮功能受損，逐漸出現(xiàn)右心衰竭。左、右心室通過室間隔和心包相互聯(lián)系[4]，兩者結(jié)構(gòu)和功能相互作用和影響，慢性的右室壓力負荷過重可以導(dǎo)致室間隔偏向左室側(cè)并出現(xiàn)運動異常[5]，導(dǎo)致左室容量相應(yīng)減小，因此，RVD1/LVD2增加可以明確提示肺動脈壓力顯著增加。CTD相關(guān)PH多數(shù)歸屬于肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertention，PAH），是因為循環(huán)免疫復(fù)合物及炎性因子沉積、原位血栓形成等造成肺血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞增生，致使管腔狹窄，或者肺間質(zhì)病變引起血管床減少，最終導(dǎo)致肺循環(huán)阻力升高。本研究中，同對照組相比，PH Ⅰ、Ⅱ組除右心增大改變外，存在LAD及LVD1增大等左心負荷增加的超聲改變，考慮該變化是由于CTD疾病本身累及心臟所致。CTD累及心臟有多種表現(xiàn)，包括聯(lián)合瓣膜改變，左房、左室腔增大，左、右室心肌纖維化及左室收縮、舒張功能的減低。左心功能異?；虬昴げ∽儠?dǎo)致左房壓力增高，壓力通過肺靜脈反向傳遞導(dǎo)致肺動脈壓力增加，從而發(fā)生左心相關(guān)性PH。單純使用超聲心動圖通過三尖瓣反流估測肺動脈壓力升高，不能區(qū)分CTD中發(fā)生PH的原因，PHⅠ、Ⅱ組中左心的改變提示在這部分患者中可能存在左心疾病導(dǎo)致肺動脈壓力升高的可能。不同來源的PH患者在治療方面有所差異[6]，因此明確PH產(chǎn)生的原因?qū)颊咧委熂邦A(yù)后有重要意義。超聲心動圖通過對肺動脈壓力的評估結(jié)合心臟結(jié)構(gòu)的改變，對PH病因的區(qū)分有一定的提示作用。

3.3 對CTD-PH合并其他心臟改變的討論

CTD患者心臟受累常包括心包積液、房室傳導(dǎo)阻滯、瓣膜損害、心肌缺血、心肌纖維化和肥大等，不同疾病合并心臟改變的發(fā)生率不同。本研究中CTD合并心包積液的超聲檢出率為26.4%，多為少量，中-大量者少見。心包積液是CTD炎癥活動期的表現(xiàn)，在PH患者中可能是炎癥作用和右心功能減低的共同結(jié)果。心臟瓣膜病變的超聲檢出率較高，文獻報道，CTD患者以二尖瓣增厚、狹窄、關(guān)閉不全多見[7]，經(jīng)胸超聲發(fā)現(xiàn)約25%的SLE患者瓣膜受損[8]，15.2%的RA患者瓣膜受損[9]。而本研究中僅1例患者檢出二尖瓣贅生物，主要受累的為三尖瓣，并且PH程度越高，三尖瓣受累幾率越高，與文獻報道有所差異，考慮原因為納入分析的患者為PH患者，PH導(dǎo)致右心增大、功能減低的同時，三尖瓣環(huán)擴張，瓣葉受腱索牽拉，活動幅度減低，對合不良，產(chǎn)生瓣膜反流。本組研究中其次容易受累的為二尖瓣，二尖瓣病變在PHⅡ組患者中發(fā)生的幾率極高，表現(xiàn)為瓣葉的增厚、鈣化及反流，考慮病變與CTD的免疫和炎癥過程導(dǎo)致二尖瓣瓣膜纖維化、水腫、增厚等有關(guān)。主動脈瓣受累的幾率小于二尖瓣。心肌缺血和心肌纖維化在超聲上不易被發(fā)現(xiàn)，但心肌間質(zhì)炎性細胞的浸潤所導(dǎo)致的心肌纖維病變，在超聲上可以表現(xiàn)為心肌肥厚、回聲增強，本研究中各組患者的IVS和LVPW無顯著差異，可能是因為納入的對照組也是CTD患者，沒有同健康人做對比導(dǎo)致。文獻報道，嚴重的CTD心肌受累可以發(fā)展為擴張性心肌病或充血性心力衰竭[10]，本研究中PH Ⅱ組LVEF顯著低于其余3組，考慮是因為PHⅡ組有3名患者出現(xiàn)明顯的心力衰竭所致。二尖瓣病變和心肌病變均有繼發(fā)PH的可能，因此，在PH程度較輕而左心腔及心肌均有受累的患者中有進一步對導(dǎo)致PH的原因進行鑒別的必要性，而結(jié)合超聲心動圖對瓣膜、心腔及心肌的評估會為鑒別提供一定依據(jù)。

3.4 對CTD-PH危險因素的討論

本研究發(fā)現(xiàn)，CTD-PH患者中雷諾現(xiàn)象、肺纖維化和高尿酸血癥的發(fā)生率大于不伴PH患者。雷諾現(xiàn)象是系統(tǒng)性血管反應(yīng)的一種，肺動脈高壓是肺血管反復(fù)痙攣進而導(dǎo)致肺血管阻力升高的一種 “肺雷諾現(xiàn)象”。本研究中PHⅢ組患者50%以上都會合并雷諾現(xiàn)象，并且隨著肺動脈壓力的升高，雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率明顯升高。肺高分辨率CT提示近一半的PH患者都出現(xiàn)肺間質(zhì)的改變，其發(fā)病機制尚不明確，可能與循環(huán)免疫復(fù)合物沉積相關(guān)，有報道稱出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化的患者更容易合并PH[11]，本研究中PH組肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率高于對照組。既往研究指出高尿酸血癥和嚴重的PH密切相關(guān)，合并高尿酸血癥的PH患者預(yù)后欠佳[12]，本研究發(fā)現(xiàn)，CTD患者隨著PH程度的加重，高尿酸血癥的發(fā)病率逐漸增加，與報道相符合。機制可能為組織缺血、缺氧導(dǎo)致尿酸過度生成，尿酸又促進血管收縮，導(dǎo)致血管重構(gòu)[13]。因此，當(dāng)患者合并雷諾現(xiàn)象、肺間質(zhì)改變或尿酸過多時，要進行PH的篩查，以達到早期診斷的目的。

綜上所述，患有不同CTD的患者合并PH的發(fā)病率不同，超聲心動圖是CTD患者PH篩查的重要工具，CTD患者肺動脈壓力升高有多種可能原因，超聲心動圖在診斷肺動脈壓力升高的同時，通過心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，對產(chǎn)生PH的原因有一定的鑒別作用。由于本研究為回顧性分析，患者臨床數(shù)據(jù)不夠完整，可能影響研究的準(zhǔn)確性，我們將進一步對此進行前瞻性研究。