楊寶春，蔣和平，王 勱，黃貴平

(1.江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213200； 2.江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院呼吸科，江蘇 常州 213200)

藥物熱是指患者使用某種或多種藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床常見的藥源性疾病，發(fā)生藥物熱病例數(shù)約占發(fā)熱的住院患者的2.5%～10.0%[1]。目前，臨床上尚無藥物熱的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期很難明確診斷，容易誤診。鹽酸氨溴索能致痰黏稠度降低而易于咳出，因不良反應(yīng)輕、患者耐受性較好，其在臨床上應(yīng)用廣泛，國內(nèi)外較少有其導(dǎo)致藥物熱的報(bào)道[2]?，F(xiàn)對臨床藥師會(huì)診的1例疑似鹽酸氨溴索導(dǎo)致藥物熱的臨床案例進(jìn)行總結(jié)分析，探討鹽酸氨溴索致藥物熱可能的發(fā)病機(jī)制，以期為鹽酸氨溴索致藥物熱的臨床診治提供參考。

1 病例資料

某87歲男性患者，有高血壓病史30年，2017年9月29日因“咳嗽，胸悶伴意識不清8個(gè)月余”入院?；颊?個(gè)月前有咳嗽、咳痰及胸悶、氣喘，伴有神志不清，在江蘇大學(xué)附屬金壇醫(yī)院(以下簡稱“我院”)重癥加強(qiáng)護(hù)理病房行氣管插管、機(jī)械通氣及相關(guān)治療，病情平穩(wěn)后好轉(zhuǎn)出院，隨后反復(fù)多次因咳嗽、咳痰在我院住院治療。近日，患者再發(fā)咳嗽、咳痰，伴胸悶、氣喘，遂來我院就診，門診擬“慢性支氣管炎繼續(xù)加重”收入院。此次病程中，患者鼻飼飲食，留置導(dǎo)尿；體格檢查：體溫37 ℃，脈搏72次/min，呼吸22次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)150/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；癡呆貌，營養(yǎng)發(fā)育中等，精神一般，表情自然，面色蒼白平車推入病房，體格檢查不合作。入院診斷：(1)慢性支氣管炎急性發(fā)作；(2)腦梗死恢復(fù)期；(3)血管性癡呆；(4)高血壓病。

2 主要治療經(jīng)過

9月29日，患者入院后因存在腦梗死病史，不能正常進(jìn)食，給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(TPF)1 000 ml，鼻飼，1日1次；有高血壓病史30年，給予厄貝沙坦氫氯噻嗪片162.5 mg，鼻飼，1日1次，替米沙坦片40 mg，鼻飼，1日1次。入院時(shí)患者體溫正常，但10月1日突發(fā)高熱，最高體溫39 ℃，以夜間為主，有咳嗽、咳痰，痰不能咯出，有胸悶氣喘癥狀，醫(yī)師給予注射用比阿培南0.3 g，靜脈滴注，1日3次，注射用鹽酸氨溴索90 mg，靜脈滴注，1日1次治療。10月4日，患者體溫恢復(fù)正常，無畏寒發(fā)熱，無胸悶、氣喘，咳嗽、咳痰癥狀好轉(zhuǎn)。10月6日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫約39 ℃，以白天發(fā)熱為主，給予吲哚美辛栓肛塞及物理降溫處理，體溫仍未下降，此時(shí)無明顯咳嗽、咳痰及胸悶、氣喘癥狀。10月10日，停用注射用比阿培南，患者仍有發(fā)熱。10月11日，停用鹽酸氨溴索。10月12日開始，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，于2017年10月16日出院?；颊咦≡浩陂g體溫變化情況見圖1；住院期間主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

圖1 患者住院期間體溫變化情況Fig 1 Changes of patient’s temperature during hospital stay

指標(biāo)9月29日10月1日10月7日10月10日10月16日白細(xì)胞計(jì)數(shù)/(×109/L)11.707.8011.8010.607.00中性粒細(xì)胞百分比/%76.5089.3070.4078.2073.10降鈣素原/(ng/ml)0.15未檢查0.090.11<0.05超敏C反應(yīng)蛋白/(mg/L)8.636.988.721.771.56紅細(xì)胞沉降率/(mm/h)未檢查80665039丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/(U/L)40435413744天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/(U/L)4350626845肌酐/(μmol/L)70.5074.0069.6078.7062.00血尿素氮/(mmol/L)11.4910.6813.5716.5817.90其他無無尿培養(yǎng)正常血培養(yǎng)陰性,內(nèi)毒素值正常,真菌葡聚糖正常無

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

10月10日，臨床藥師應(yīng)邀到病區(qū)進(jìn)行會(huì)診討論。臨床醫(yī)師介紹病情后認(rèn)為，患者使用比阿培南癥狀好轉(zhuǎn)后再次發(fā)熱，主要考慮的原因有：(1)長期留置導(dǎo)尿管引起的感染；(2)肺部感染加重；(3)藥物熱可能。臨床藥師在了解患者病情及查看各項(xiàng)檢查檢驗(yàn)報(bào)告后，認(rèn)為患者此次發(fā)熱的主要原因可能為藥物熱，具體依據(jù)為：(1)患者為慢性支氣管炎急性發(fā)作入院治療，10月1日給予比阿培南治療后癥狀好轉(zhuǎn)，10月6日再次發(fā)熱，符合藥物熱于使用藥物后7～10 d發(fā)生的規(guī)律[3]。(2)患者發(fā)熱雖為持續(xù)高熱，但血壓、心率無太大變化，精神狀態(tài)良好，白天發(fā)熱，夜間較少，符合藥物熱特征。(3)患者尿培養(yǎng)正常，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均不是特別高，只有降鈣素原為0.11 ng/ml，真菌檢查結(jié)果陰性，血培養(yǎng)為陰性，胸部CT未發(fā)現(xiàn)明顯異常，故發(fā)生感染性疾病的概率較小。藥物熱中報(bào)道最多的藥物為抗菌藥物[4]，患者此次使用的抗菌藥物為比阿培南，曾有比阿培南導(dǎo)致藥物熱的文獻(xiàn)報(bào)道[5]。故臨床藥師初步認(rèn)為可能是比阿培南導(dǎo)致的藥物熱，建議停用比阿培南，同時(shí)密切觀察患者體溫變化。臨床醫(yī)師采納了建議，于10月10日停用比阿培南，但10月11日患者體溫?zé)o明顯變化仍持續(xù)高熱，最高為38.8 ℃，臨床醫(yī)師再次邀請臨床藥師會(huì)診。臨床醫(yī)師認(rèn)為，患者可能為非感染性疾病，準(zhǔn)備行惡性腫瘤和免疫性疾病篩查。臨床藥師查看患者病情，患者精神狀態(tài)良好，心率、呼吸正常，還是認(rèn)為藥物熱的可能性大。目前，患者使用藥物還剩下4種，腸內(nèi)營養(yǎng)液和2種抗高血壓藥為患者長期服用，導(dǎo)致藥物熱的概率較小；雖然鹽酸氨溴索導(dǎo)致不良反應(yīng)的報(bào)道較少，但也有可能引起藥物熱的不良反應(yīng)。故臨床藥師再次建議停用注射用鹽酸氨溴索，第2日患者若再持續(xù)發(fā)熱，則再做進(jìn)一步檢查，排除是否有腫瘤等其他疾病。臨床醫(yī)師采納建議，于10月11日停用注射用鹽酸氨溴索。10月12日，患者平均體溫38 ℃，較前稍下降。10月13日，患者體溫基本恢復(fù)正常，病情持續(xù)穩(wěn)定，于10月16日辦理出院。

4 討論

4.1 藥物熱的特點(diǎn)和發(fā)熱機(jī)制

藥物熱是臨床常見的藥品不良反應(yīng)，亦可能是某些藥品不良反應(yīng)唯一或主要的臨床表現(xiàn)，大量臨床實(shí)踐證明，幾乎所有藥物均可致熱，常見的有抗菌藥物、抗結(jié)核藥、中藥制劑、酶類及生物生化藥等[6]。目前對藥物熱比較認(rèn)同的觀點(diǎn)為由藥物引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)和非變態(tài)反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制多種多樣，如藥物含有致熱源、藥物引發(fā)靜脈炎、藥物影響體溫調(diào)節(jié)機(jī)制及藥物引起過敏反應(yīng)等[7]。一般藥物熱常出現(xiàn)在用藥后第7—10日，若以前接觸過該藥，則常在用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)發(fā)熱，個(gè)別病例可短至1 h或長達(dá)25 d。發(fā)生藥物熱患者的體溫曲線無一定規(guī)律，任何熱型均可出現(xiàn)，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱，無其他癥狀，一般精神狀態(tài)良好，甚至不伴有體溫升高所致的心率加快[8-9]。

4.2 臨床藥師的建議

該患者為老年男性，肝腎功能減退，對藥物的代謝和排泄能力減弱，且患者左側(cè)腦梗死、長期臥床，機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性變差，對藥物產(chǎn)生的強(qiáng)烈作用不能及時(shí)調(diào)節(jié)和代償，不良反應(yīng)的發(fā)生概率升高。患者10月1日的發(fā)熱為可能為感染性發(fā)熱，此時(shí)只使用了腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(TPF)、厄貝沙坦氫氯噻嗪片和替米沙坦片，而上述3種藥物患者在家時(shí)就長期服用，發(fā)生藥物熱的可能性小，且患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平都偏高，有咳嗽、咳痰及胸悶、氣喘癥狀，使用比阿培南和鹽酸氨溴索治療3 d后發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)。10月6日，患者又出現(xiàn)發(fā)熱，雖然此時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和降鈣素原水平稍偏高，但咳嗽、咳痰及胸悶、氣喘癥狀較前好轉(zhuǎn)，且精神狀態(tài)良好，心率、血壓正常；發(fā)熱過程中的肝功能檢查結(jié)果提示氨基轉(zhuǎn)移酶較前有升高趨勢，腎功能檢查結(jié)果提示肌酐和血尿素氮較前升高；且發(fā)熱期間體溫波動(dòng)大，發(fā)熱以白天為主，符合白天用藥后致熱的特點(diǎn)，而感染性疾病的發(fā)熱多出現(xiàn)于傍晚和夜間?；颊吣蚺囵B(yǎng)、血培養(yǎng)均正常，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，此時(shí)的發(fā)熱不能用感染加重或者繼發(fā)感染解釋。

臨床藥師對藥物進(jìn)行排查后，首次認(rèn)為注射用比阿培南導(dǎo)致藥物熱的可能性較大，因?yàn)殡S著新型抗菌藥物的不斷問世和在臨床上的廣泛應(yīng)用，其致藥物熱的發(fā)生率也逐漸升高[10]。故臨床藥師建議停用注射用比阿培南，但停藥后患者的體溫并沒有任何變化，此時(shí)醫(yī)師認(rèn)為非感染疾病導(dǎo)致發(fā)熱概率較大，打算進(jìn)行篩查。臨床藥師慎重考慮后，認(rèn)為該患者是在感染已控制后無繼發(fā)感染情況下體溫再次升高，且患者一般情況良好，有可能為鹽酸氨溴索導(dǎo)致的藥物熱，建議停用鹽酸氨溴索，停藥后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常。故患者第2次發(fā)熱可能為鹽酸氨溴索導(dǎo)致的藥物熱,但患者退熱較慢考慮可能與使用鹽酸氨溴索時(shí)間較長、體內(nèi)藥物蓄積有關(guān)。

4.3 氨溴索導(dǎo)致藥物熱的原因

文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸氨溴索所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)以全身性、皮膚及其附件和呼吸系統(tǒng)損害最為多見，主要表現(xiàn)為過敏性休克、紫紺、寒戰(zhàn)、皮疹、瘙癢、皮膚潮紅、呼吸困難、胸悶、惡心及嘔吐等，導(dǎo)致藥物熱的報(bào)道較少[11]。而且，氨溴索的不良反應(yīng)以速發(fā)型為主，用藥后<5 min發(fā)生者較多見，兒童用藥致不良反應(yīng)的概率高于成年人；其不良反應(yīng)的發(fā)生率與使用劑量有相關(guān)性[12]。鹽酸氨溴索的藥品說明書對給藥劑量進(jìn)行了明確規(guī)定，6歲以下兒童1次7.5 mg，成人1次15 mg，而該患者單次劑量為90 mg，劑量偏大，也可能是導(dǎo)致藥物熱的原因。另外，鹽酸氨溴索除有祛痰作用外還有一定的鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)咳作用可能影響腦干對體溫的調(diào)節(jié)；而且藥液中的不溶性微粒也會(huì)引起過敏反應(yīng)或熱原樣反應(yīng)[13]。

綜上所述，藥物熱涉及藥物種類廣泛，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床特點(diǎn)各異，并且經(jīng)常與感染性、非感染性發(fā)熱混淆，容易被臨床忽視。這恰恰是臨床藥師發(fā)揮作用、促進(jìn)合理用藥的切入點(diǎn)，臨床藥師參與查房、會(huì)診，可以為臨床解決實(shí)際的用藥困難，協(xié)助臨床醫(yī)師為患者提供安全、經(jīng)濟(jì)、有效的藥物治療。