朱磊　潘穎　周毅　程楓　程雪

[摘要] 目的 探討乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶中ER、PR、HER-2、Ki67的表達(dá)差異及其臨床意義。 方法 選取我院70例復(fù)發(fā)性乳腺癌患者，分別分析原發(fā)病灶及對(duì)應(yīng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織中的ER、PR、HER-2及Ki67免疫組化表達(dá)情況。 結(jié)果 乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組與腫瘤分級(jí)（P=0.000）、腫瘤TNM分期（P=0.002）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與患者的年齡（P=0.873）、是否絕經(jīng)（P=0.540）、腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移（P=0.556），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后表達(dá)變化的差異經(jīng)χ2檢驗(yàn)（ER：χ2=0.507，P=0.476；PR：χ2=0.714，P=0.398；HER-2：χ2=2.287，P=0.130；Ki67：χ2=10.683，P=0.001），提示在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶之間ER、PR、HER-2的表達(dá)總體分布基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），Ki67的表達(dá)變化總體分布不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER、PR及Ki67表達(dá)一致性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 在乳腺癌原發(fā)和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的分子標(biāo)志物中ER、PR和Ki67的表達(dá)存在不一致性，HER-2的表達(dá)有較高的一致性。檢查乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中各項(xiàng)分子指標(biāo)的表達(dá)對(duì)選擇個(gè)體化的治療方案及評(píng)估預(yù)后有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；原發(fā)灶；復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)移；ER；PR；HER-2；Ki67

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）13-0014-04

The change and clinical significance of ER， PR， HER-2 and Ki67 in primary tumor， recurrence and metastasis of breast cancer

ZHU Lei PAN Ying ZHOU Yi CHENG Feng CHENG Xue

Department of Thyroid and Breast Surgery， the Central Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the difference of expression and its clinical significance of ER， PR，HER-2 and Ki67 in the primary tumor， recurrence and metastasis of breast cancer. Methods 70 patients with recurrence of breast cancer in our hospital were selected. The immunohistochemical expression of ER， PR， HER-2 and Ki67 in the primary tumor and corresponding recurrence and metastasis were analyzed respectively. Results The incidence of local recurrence and distant metastasis of breast cancer was significantly associated with tumor grade（P=0.000） and tumor TNM stage（P=0.002）（P<0.05）. The incidence of them was not significantly associated with age of patient（P=0.873）， menopause （P=0.540） and axillary lymph node metastasis（P=0.556）. The χ2 test was used to examine the difference of expression before and after the primary tumor， recurrence and metastasis （ER：χ2=0.507，P=0.476；PR：χ2=0.714，P=0.398；HER-2：χ2=2.287，P=0.130； Ki67：χ2=10.683，P=0.001）， suggesting the overall distribution of the expression of ER， PR and HER-2 was not statistically different（P>0.05） and the overall distribution of Ki67 expression was statistically different （P<0.05）. The expression of ER， PR and Ki67 in recurrence and metastasis was significantly consistent（P<0.05）. Conclusion The expression of ER， PR and Ki67 in primary tumor， recurrence and metastasis was inconsistent while the expression of HER-2 was highly consistent.Assessment of the expression of these biomarkers in recurrence and metastasis of breast cancer was important for individualized treatment regimen selection and the evaluation of prognosis.

[Key words] Breast cancer； Primarytumor； Recurrence； Metastasis； ER； PR； HER-2； Ki67

女性最常見的惡性腫瘤之一的乳腺癌其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，目前已居于女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位[1]。近年來乳腺癌隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和治療方法的新應(yīng)用，使得總體生存率明顯提高，但乳腺癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍較多見，15%～20%的乳腺癌患者術(shù)后5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)原位或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。目前臨床檢測(cè)乳腺癌組織中免疫組化分子生物學(xué)標(biāo)志主要有：ER、PR、HER-2、Ki67，其表達(dá)已成為指導(dǎo)乳腺癌治療、預(yù)后判斷的主要依據(jù)。復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療策略通常也是根據(jù)原發(fā)性病灶的病理診斷信息來確定。然而以ER、PR、HER-2、Ki67為代表的乳腺癌分子生物學(xué)標(biāo)志偶爾在復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)發(fā)生變化[3-6]。因此復(fù)發(fā)性腫瘤的病理評(píng)估也成為指導(dǎo)治療策略的重要信息。本研究通過分析乳腺癌原發(fā)灶和復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶之間的分子生物學(xué)標(biāo)志的差異表達(dá)，并總結(jié)其特征和變化規(guī)律，從而達(dá)到為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的后續(xù)個(gè)體化治療策略及預(yù)后評(píng)估提供參考的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2012年1月本院乳腺外科收治的出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者70例，作為本研究的對(duì)象，均為女性，平均年齡（54.5±15.5）歲。其中41例為局部復(fù)發(fā)病例：包括腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)19例，胸部局部復(fù)發(fā)15例，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)7例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例29例：包括骨骼轉(zhuǎn)移9例，肺和胸膜轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移3例，胃腸道轉(zhuǎn)移1例，其余轉(zhuǎn)移3例。標(biāo)本病理類型分別為：浸潤性導(dǎo)管癌61例，浸潤性小葉癌2例，浸潤性微乳頭狀癌3例，髓樣癌2例，梭型細(xì)胞癌1例，導(dǎo)管原位癌1例。所有的患者原發(fā)灶確診乳腺癌后均接受了改良根治手術(shù)，術(shù)后根據(jù)患者情況予以放療、化療等綜合治療。為明確診斷對(duì)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶行以活檢，并將70例局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶活檢的癌組織制作為蠟塊，用于進(jìn)行病理診斷及免疫組化檢測(cè)。

1.2 方法

對(duì)本組70例患者的原發(fā)灶和復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶采集的組織標(biāo)本，行（Envision兩步法）免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)ER、PR、HER-2和Ki67的表達(dá)。

ER及PR參照2010年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）與美國病理醫(yī)師學(xué)會(huì)（CAP）聯(lián)合制定并發(fā)布的《ASCO/CAP乳腺癌激素受體免疫組化檢測(cè)指南》[7]。通過觀察切片中所包含的所有腫瘤細(xì)胞，≥1%腫瘤細(xì)胞核染色定義為陽性，在有陽性內(nèi)參對(duì)照的情況下<1%腫瘤細(xì)胞核染色定義為陰性。

HER-2參照2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）/美國病理醫(yī)師學(xué)院（CAP）聯(lián)合發(fā)布的檢測(cè)指南及2014年發(fā)布的中國乳腺癌HER-2檢測(cè)指南[8-9]。根據(jù)判讀標(biāo)準(zhǔn)把結(jié)果定義為0、1+、2+、3+。標(biāo)本經(jīng)免疫組化染色（3+），判定為HER-2陽性；（0）～（1+）記錄為HER-2陰性；（2+）為HER-2可疑病例，進(jìn)一步需應(yīng)用原位雜交法（ISH）以檢測(cè)基因擴(kuò)增，ISH法包括了熒光ISH（FISH）和亮視野ISH，ISH結(jié)果陽性判定為陽性。

Ki67的表達(dá)判讀標(biāo)準(zhǔn)為：細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒的陽性細(xì)胞的比例≤25%為低表達(dá)；陽性細(xì)胞的比例>25%為高表達(dá)[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 20統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的比較；采用t檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料比較；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較原發(fā)灶和復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶乳腺癌患者ER、PR、HER-2和Ki67等分子生物學(xué)指標(biāo)的變化有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的特征

本研究中的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶與腫瘤的組織分級(jí)、TNM分期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與患者的年齡、腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、是否絕經(jīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 ER、PR、HER-2及Ki67等分子標(biāo)志物在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶組織中的表達(dá)情況

ER、PR、HER-2在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后陽性表達(dá)變化率分別為11.5%（原發(fā)灶62.9%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶51.4%）、7.2%（原發(fā)灶54.3%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶47.1%）、10.0%（原發(fā)灶32.9%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶42.9%）。ER、PR、HER-2在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后表達(dá)經(jīng)χ2檢驗(yàn)后提示ER：χ2=0.507，P=0.476；PR：χ2=0.714，P=0.398；HER-2：χ2=2.287，P=0.130，ER、PR、HER-2在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后的表達(dá)變化的總體分布基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

Ki67在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后陽性表達(dá)變化率為27.2%（原發(fā)灶45.7%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶72.9%）。Ki67在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后表達(dá)經(jīng)χ2檢驗(yàn)后提示χ2=10.683，P=0.001，Ki67在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶前后的表達(dá)變化的總體分布不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶組織之間分子標(biāo)志物ER、PR、HER-2及Ki67的表達(dá)一致性比較

ER在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)一致性共50例（71.4%），表達(dá)不一致20例（28.6%），陽性轉(zhuǎn)陰性15例（21.4%），陰性轉(zhuǎn)陽性5例（7.1%）。PR表達(dá)一致性共55例（78.6%），不一致15例（21.4%），陽性轉(zhuǎn)陰性12例（17.1%），陰性轉(zhuǎn)陽性3例（4.3%）。HER-2表達(dá)一致性共53例（75.7%），不一致17例（24.3%），陽性轉(zhuǎn)陰性10例（14.3%），陰性轉(zhuǎn)陽性7例（10.0%）。Ki67表達(dá)一致性共39例（55.7%），不一致31例（44.3%），高表達(dá)轉(zhuǎn)低表達(dá)9例（12.9%），低表達(dá)轉(zhuǎn)高表達(dá)22例（31.4%）。ER、PR及Ki67在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)一致性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

目前，乳腺癌的具體的發(fā)病機(jī)制尚在研究中，其中多項(xiàng)研究表明[11-12]，多種細(xì)胞因子及基因在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和分子標(biāo)記物的檢測(cè)為了解乳腺癌生長、浸潤和轉(zhuǎn)移等方面提供了巨大的幫助。在考慮乳腺癌，特別是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療策略時(shí)，腫瘤學(xué)者們迫切希望實(shí)現(xiàn)充分的抗腫瘤作用，同時(shí)為患者維持高質(zhì)量的生活，化療、激素治療或放射治療可能是治療的首選，乳腺癌靶向治療也是近年來的一個(gè)重要的治療方法。雖然隨著新的有效治療方案的出現(xiàn)，患者的存活率有了明顯的提升，但是仍然有部分乳腺癌患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且導(dǎo)致死亡。目前的治療手段中化療仍是對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最常見和最有效的治療方法之一，但化療方案的個(gè)體化選擇仍缺乏依據(jù)。各種研究表明，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的受體狀態(tài)可能與原發(fā)腫瘤的受體狀態(tài)不同[3-6]，Aitken等[13]報(bào)道轉(zhuǎn)移性腫瘤受體狀態(tài)可能是指導(dǎo)輔助治療的更準(zhǔn)確參數(shù)。因此，對(duì)原發(fā)腫瘤和復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移癌的臨床特點(diǎn)差異性的必要了解，可以有助于我們對(duì)治療方案的選擇和預(yù)后的預(yù)測(cè)，并用以作深入的治療決策。本研究收集了有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者70例，其中41例為局部復(fù)發(fā)，29例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)組織分級(jí)低、病理分期Ⅰ+Ⅱ期的局部復(fù)發(fā)多見；組織分級(jí)差、病理分期Ⅲ+Ⅳ的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見，提示組織類型差、分期越晚越容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。

ER、PR是乳腺癌預(yù)后判斷的重要激素受體，特別是在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌組織中的表達(dá)具有較高的研究?jī)r(jià)值。近期有多項(xiàng)研究[14-16]，發(fā)現(xiàn)乳腺癌原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的ER、PR受體的表達(dá)差異，提升了受體表達(dá)差異影響乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的治療及預(yù)后，特別是現(xiàn)階段內(nèi)分泌治療亦列入了中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(shí)[17]，共識(shí)提示ER、PR陽性對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。本研究局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中的ER、PR陽性率對(duì)比原發(fā)灶均有降低，提示了乳腺癌局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)激素受體易丟失，從而對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性降低，降低了預(yù)后。HER-2被認(rèn)為是一種有效標(biāo)記惡性腫瘤侵襲性行為的生物學(xué)指標(biāo)，其基因表達(dá)的具有酪氨酸激酶活性的蛋白在細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用[18]，主要參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長及分化，促進(jìn)細(xì)胞的分裂及增殖[19]。HER-2的擴(kuò)增或過度表達(dá)與乳腺癌的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及生存率有著明顯相關(guān)。本研究中HER-2在原發(fā)灶和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中的陽性率有增加，但總體無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此我們認(rèn)為ER、PR、HER-2在乳腺癌原發(fā)灶和復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶前后的表達(dá)中僅有部分病例發(fā)生變化，只需針對(duì)這部分病例修改后續(xù)治療計(jì)劃。

Ki67是一種DNA結(jié)合蛋白，在多種惡性腫瘤疾病中均呈高表達(dá)的狀態(tài)，其常用于提示腫瘤細(xì)胞增殖狀況[20]。近期的Meta分析[21]表明，Ki67蛋白的表達(dá)反映了腫瘤細(xì)胞的活性，與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后息息相關(guān)，可隨著腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而增加。Pathmanathan等[22]報(bào)道，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶越晚期，組織中的Ki67的表達(dá)陽性率越高，在本研究中與原發(fā)灶相比，Ki67的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶表達(dá)率明顯增高，有顯著性差異。T？觟kés AM等[23]報(bào)道復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶Ki67表達(dá)指數(shù)較原發(fā)灶升高，本組研究的結(jié)果與其相符。提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)腫瘤增殖活性高，惡性程度高，預(yù)后差。

總之，乳腺癌的原發(fā)灶和復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的ER、PR、HER-2、Ki67等分子生物學(xué)指標(biāo)可能存在著不一致。當(dāng)復(fù)發(fā)的腫瘤失去激素受體陽性時(shí)，存活率可能會(huì)顯著惡化。因此原發(fā)腫瘤的ER、PR、HER-2及Ki67的表達(dá)不能完全適用于局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤的進(jìn)一步輔助治療。為制定合理的個(gè)體化的治療方案，仍需要進(jìn)一步檢測(cè)分析各項(xiàng)分子生物學(xué)指標(biāo)改變的臨床意義，并對(duì)評(píng)估預(yù)后產(chǎn)生重要的指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2017-12-04）