姜惠琴，劉天舒,2*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032 2.復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，上海 200032

近年來，腫瘤診治技術(shù)不斷進步，腫瘤治療隨機對照研究(randomized controlled trial, RCT)的數(shù)量越來越多。2012—2016年P(guān)ubMed上發(fā)表的腫瘤相關(guān)性RCT研究超過10 000項，較2000—2004年的發(fā)表量翻了1倍。此外，腫瘤靶向藥物RCT研究的比例明顯升高[1]。面對如此大量的臨床研究，我們該如何取其精華去其糟粕，將這些成果應(yīng)用于臨床決策？

臨床指南是指導(dǎo)醫(yī)療決策的主要參考依據(jù)。指南的制定來源于醫(yī)學(xué)證據(jù)，包括個人經(jīng)驗、臨床試驗等。循證醫(yī)學(xué)基于研究質(zhì)量將證據(jù)分成1～5個水平，分別對應(yīng)4級(A～D)推薦級別。比如高質(zhì)量RCT的結(jié)果一般可評定為1級證據(jù)，屬于A級推薦；而專家意見一般評定為5級證據(jù)，屬于D級推薦[2]。RCT研究證據(jù)等級較高，因此是制定臨床指南主要的參考及證據(jù)來源。目前，RCT結(jié)果評價主要依賴統(tǒng)計學(xué)方法，即P值，但P值可以顯示兩組否存在差異，但不能表明差異的大小。當P=0.049或P=0.051時，我們該如何看待？因此，在評價臨床研究結(jié)果時，單憑P值是不夠的。RCT研究結(jié)果僅代表概率的有效性，與實際獲益有一定差距?？拱┧幬飪r值的評定中除包括藥物對患者生存的影響外，還應(yīng)包括不良反應(yīng)、經(jīng)濟因素等。因此，臨床實踐中亟待能夠全面評判抗腫瘤藥物臨床獲益的新標準。

1 臨床獲益評價標準

近年來，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(the European Society for Medical Oncology, ESMO)與美國臨床腫瘤學(xué)會(the American Society of Clinical Oncology, ASCO) 相繼提出了評價腫瘤治療臨床獲益的標準，即ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale), ASCO-VF (Value Framework)[3-4](表1、表2)。

ESMO-MCBS標準中納入了生存獲益、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)；ASCO-VF標準中除上述內(nèi)容外，還包括經(jīng)濟支出。兩個標準的核心均在于：評價藥物能否讓患者生存時間更長或更好。但兩者的目的稍有不同：ESMO-MCBS旨在利用有限的公共及個人資源，選擇適當?shù)木哂谐杀拘б娴目韶摀陌┌Y治療；ASCO-VF的目的是幫助患者在臨床獲益和成本等方面做出決策[5]。

2 目前RCT的臨床獲益情況

近期一項研究[5]應(yīng)用ESMO-MCBS標準分析了2011—2015年277項Ⅲ期RCT研究是否達到臨床獲益，包括乳腺癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌及胰腺癌4種實體瘤。結(jié)果顯示：138(50%)項研究中試驗組在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于對照組，而其中僅31%(43/138)達到了ESMO-MCBS的臨床獲益閾值。

自ESMO-MCBS及ASCO-VF出臺以來，研究者們紛紛對臨床研究進行臨床獲益評價。本研究就西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌一線治療中的研究進行全面評價。2009年，CRYSTAL研究分析了晚期結(jié)直腸癌患者一線FOLFIRI治療中加用西妥昔單抗的價值，結(jié)果顯示總生存期(OS)并無差異[6]。2011年，研究者通過延長隨訪期，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗組患者的OS較對照組有了些許的提高[19.9vs18.6個月，HR=0.88(0.77～0.96)，P=0.041 9][7]，而這微小的差異并沒有給結(jié)直腸癌患者帶來明顯生存獲益。回顧研究結(jié)果，西妥昔單抗組僅延長了1.3個月的生存時間，且不良反應(yīng)增加(79%vs61%)，而西妥昔單抗治療1年的費用約70萬元。根據(jù)ESMO-MCBS標準，評為1級，無臨床獲益(ESMO-MCBS標準分為1～5級，其中4～5級為臨床獲益)。有趣的是，在亞組分析時，研究者發(fā)現(xiàn)Kras野生型患者接受西妥昔單抗的療效顯著[OS=23.5vs20.0個月，HR=0.796 (0.670～0.946)，P=0.009 3]，但此時ESMO-MCBS評分為3級，仍提示無臨床獲益[7]。進一步研究[8]發(fā)現(xiàn)，Ras/Raf通路全野生的晚期結(jié)直腸癌患者才能從西妥昔單抗治療中獲益[OS=28.4vs20.2個月，HR=0.69 (0.54～0.88)，P=0.002 4]，OS延長了8.2個月，根據(jù)ESMO-MCBS標準，評為4級，有臨床獲益。此外，2011年起西妥昔單抗實行慈善贈藥政策，即自付3個月費用后，予以免費贈藥至疾病進展。該政策將西妥昔單抗治療1年的費用減少到了20余萬。

表1 ESMO-MCBS標準[3]中文版

該標準僅針對晚期腫瘤姑息治療質(zhì)量，且目前標準治療下中位總生存期達1年的腫瘤患者

表2 ASCO-VF標準[4]中文版

該標準僅適用晚期腫瘤姑息治療的患者

西妥昔單抗在結(jié)直腸癌中的研究不斷深入，2016年其在左右半結(jié)腸癌中的療效差異引起了業(yè)界人士的關(guān)注。研究[9]發(fā)現(xiàn)，Ras/Raf全野生的晚期結(jié)直腸癌患者中，左半結(jié)腸癌對西妥昔單抗反應(yīng)好，而右半結(jié)腸癌反應(yīng)較差。西妥昔單抗使Ras/Raf野生型的晚期左半結(jié)腸癌患者的OS延長了7個月[28.7vs21.7個月，HR=0.65(0.50～0.86)，P=0.002]，ESMO-MCBS評分為4級，有臨床獲益。2017年起，西妥昔單抗被納入了上海市醫(yī)保范圍，患者可同時享受慈善贈藥政策，西妥昔單抗1年的治療費用降到了16萬元左右。8年研究過程中，西妥昔單抗在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用越來越精準，藥物價格越來越低，臨床獲益越來越高。

雷莫蘆單抗是一種抗血管生成因子，基于REGARD研究的結(jié)果，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準將其用于胃癌的二線治療。然而，研究[10]發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗相比安慰劑組僅延長了2個月的OS，ESMO-MCBS標準評分2級，無臨床獲益。而該藥1個月的費用超過6萬美元(目前國內(nèi)仍未上市)。

不是所有的新型抗腫瘤藥物臨床獲益都不佳。厄洛替尼在應(yīng)用于EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療中，相比于標準的GC方案(吉西他濱+順鉑)，無進展生存期(PFS)延長了8.5個月，同時降低了12%的不良反應(yīng)，ESMO-MCBS標準評分4級，有臨床獲益。而其費用也由于慈善贈藥及醫(yī)保政策一低再低，使大部分患者能負擔得起[3]。

3 總結(jié)與展望

近年來，腫瘤治療走向精準化趨勢，有效地篩選最佳獲益人群具有重要意義。西妥昔單抗、厄洛替尼等藥物的成功讓我們看到了臨床獲益的可提升空間。此外，隨著科技進步與政策改革，許多藥物的價格有了大幅度的下降，效益-成本值也隨之提高。

基于統(tǒng)計學(xué)方法的研究設(shè)計中，并沒有對于獲益的嚴格要求。這可能是導(dǎo)致取得統(tǒng)計學(xué)差異的情況下，許多研究不能臨床獲益的原因。因此，抗癌藥物臨床研究的評價，應(yīng)以統(tǒng)計學(xué)差異為基礎(chǔ)，以臨床獲益為目標，以切實延長腫瘤患者的生存期或改善其生活質(zhì)量。