杜會萍 白莉婧 龔燕花 胡 瓊

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000)

我國是肝癌高發(fā)國，對于不能手術(shù)切除者，肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是最常見的介入手段之一，可促使腫瘤壞死，且可提高患者1年無瘤生存率〔1，2〕。然而，TACE可以損傷正常肝組織，激活肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，合成大量膠原纖維，抑制膠原降解，出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)程，并進(jìn)展為肝衰竭、肝硬化等，因此需配合抗纖維化治療〔3，4〕。老年患者由于基礎(chǔ)功能低下，更應(yīng)注意對肝功能的保護(hù)及肝纖維化的防治。鱉甲煎丸具有良好的抗肝、肺、腎臟纖維化作用，但尚無用于TACE術(shù)后保肝的報道。本文探討鱉甲煎丸治療老年原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后纖維化的療效。

1 資料與方法

1.1患者資料 69例患者均為在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院接受TACE的老年原發(fā)性肝癌患者，經(jīng)CT、B超、MRI或活檢確診，研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組34例和觀察組35例。其中對照組男24例，女10例；年齡60～80歲；Child分級：A級9例，B級20例，C級5例；肝癌分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。觀察組男21例，女14例；年齡60～78歲，Child分級：A級12例，B級16例，C級7例；肝癌分期：Ⅱ期22例，Ⅲ期13例。納入：性別不限，年齡60～80歲；karnofskg(KPS)評分>60分；預(yù)計(jì)生存期>3個月；無嚴(yán)重的心、腦、肺、腎等無嚴(yán)重功能障礙，可耐受TACE。排除：肝硬化、繼發(fā)性肝癌、其他惡性腫瘤；既往已行肝TACE；不愿接受手術(shù)治療或無手術(shù)指征等。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組患者均予TACE：采用Seldinger技術(shù)在右側(cè)股動脈穿刺插入導(dǎo)管，注入造影劑，數(shù)字減影血管造影(DSA)引導(dǎo)下，確定腫瘤靶動脈，選擇性地將導(dǎo)管插入腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物及栓塞藥物?；熕幬餅辂}酸表柔比星〔規(guī)格：10 mg，輝瑞制藥(無錫)有限公司生產(chǎn)〕60 mg，羥喜樹堿 (規(guī)格：10 mg，遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司)30 mg，5-氟尿嘧啶(規(guī)格：10 ml∶0.25 g，浙江誠意藥業(yè)股份有限公司) 100 mg。栓塞劑選用碘化油(規(guī)格：含碘40%∶10 ml，法國Laboratorie Guerbet公司)，閉塞不完全時可加用明膠海綿碎片。術(shù)后壓迫止血，囑患者平躺休息。對照組予甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg)保肝，3粒/次，3次/d；觀察組加用鱉甲煎丸(武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：3 g)，3 g/次，3次/d，3個月為1個療程。

1.3檢測指標(biāo) ①肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)。②肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(ⅣC)。③基于4因子的纖維化指數(shù)(FIB-4)：FIB-4=(年齡×AST)÷〔血小板(PLT)×ALT的平方根〕，該值可用于肝纖維化的診斷和分期。④AST和PLT比率指數(shù)(APRI)。成人中APRI評分>2，預(yù)示已發(fā)生肝硬化。⑤瞬時彈性掃描技術(shù)：用于評價肝臟硬度。測量時患者取仰臥位，右手抱頭，以右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間為檢測點(diǎn)檢測10次，取其中位數(shù)為肝硬度測定值(LSM)。膽紅素正常未行抗病毒治療者LSM>17.5 kPa診斷肝硬化，LSM>12.4 kPa診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa診斷顯著肝纖維化；LSM<7.4 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM 7.4～9.4 kPa如無法決策，考慮肝穿刺活檢。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM 6.0～9.0 kPa者如無法決策，考慮肝穿刺活檢。⑥不良反應(yīng)：記錄用藥期間不良反應(yīng)。

1.4近期療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，臨床有效率(ORR)=CR+PR，臨床控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件包進(jìn)行χ2及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組肝功能和肝纖維化指標(biāo)比較 治療過程中，兩組均無患者脫落。治療前，兩組肝功能和肝纖維化指標(biāo)相近(P>0.05)；治療后，兩組肝功能指標(biāo)明顯降低，肝纖維化指標(biāo)明顯升高(P<0.05)。觀察組HA、LN、PCⅢ、ⅣC均明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05，下表同

2.2兩組肝纖維化無創(chuàng)指標(biāo)比較 治療前，各無創(chuàng)指標(biāo)兩組間無顯著性差異(P>0.05)。治療后，F(xiàn)IB-4、APRI評分、LSM均有不同程度升高；組間比較，觀察組各指標(biāo)均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝纖維化無創(chuàng)指標(biāo)比較

2.3不良反應(yīng)和臨床療效比較 治療過程中，對照組出現(xiàn)頭痛頭暈2例，惡心嘔吐4例，食欲不振3例，腹脹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為29.4%(10/34)；觀察組出現(xiàn)頭痛頭暈1例，惡心嘔吐6例，食欲不振、腹脹各3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.1%(13/35)，組間相近(P>0.05)。觀察組CR 5例，PR 12例，SD 12例，PD 6例，對照組CR 4例，PR 10例，SD 13例，PD 7例；對照組與觀察組ORR分別為41.2%和48.6%，DCR分別為79.4%和82.9%，兩組間均無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

鱉甲煎丸源于《金匱要略·瘧病脈證并治》，由鱉甲膠、阿膠、蜂房、鼠婦蟲、土鱉蟲、蜣螂、硝石、柴胡、黃芩、半夏、黨參、干姜、厚樸、桂枝、白芍、射干、桃仁、牡丹皮、大黃、凌霄花、葶藶子、石韋、瞿麥等二十三味藥物組成，功能活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)?，F(xiàn)代研究表明鱉甲煎丸具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制腫瘤血管生成等作用，對包括慢性肝病在內(nèi)的多種纖維化療效肯定〔5，6〕。肝活檢是判斷肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于創(chuàng)傷較大，臨床應(yīng)用不多。除了常用的血清學(xué)指標(biāo)(HA、LN、PCⅢ、ⅣC)外，無創(chuàng)診斷指標(biāo)FIB-4、APRI及瞬時彈性掃描技術(shù)也有較廣泛應(yīng)用研究〔7〕。其中基于血清檢測建立的FIB-4診斷明顯肝纖維化的靈敏度和特異性中等(對于診斷肝硬化靈敏度和特異性較高)〔8〕；APRI與之類似〔9〕；相比之下，瞬時彈性掃描技術(shù)靈敏度和特異性較高，與肝臟病理具有較好的一致性，對診斷明顯肝纖維化有較好預(yù)測價值〔10〕，三者聯(lián)合檢測的靈敏度和特異性顯著提高，對肝纖維化具有較高的預(yù)警功能〔11，12〕，本研究結(jié)果顯示，與單純服用甘草酸二銨的對照組相比，TACE術(shù)后加用鱉甲煎丸，患者肝功能明顯改善，且可減輕TACE引起的HA、LN、PCⅢ、ⅣC升高。推測與鱉甲煎丸抑制Wnt/β-catenin信號通路及核因子(NF)-κB信號分子的活化，減少下游靶基因基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、β-鏈蛋白(β-catenin)、糖原合成酶激酶(GSK)-3β、磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)的合成，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2，MMP-9的表達(dá)，加快細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)，同時減輕肝脂質(zhì)過氧化損傷和炎性損傷〔13～15〕。本文結(jié)果提示，鱉甲煎丸可明顯改善老年肝癌患者TACE術(shù)后肝功能和肝纖維化程度，且安全性良好。