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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是臨床常見的危重病之一，病理機(jī)制復(fù)雜，其中心肌重塑是導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展的重要病理生理基礎(chǔ)，而神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活是心肌重塑的主要促發(fā)因素，并造成心功能的持續(xù)惡化。前期研究表明，暖心膠囊能改善心力衰竭病人的癥狀，提高心功能，降低再次住院率。本研究觀察暖心膠囊對CHF病人神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響及其治療CHF的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Framingham心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。主要條件：陣發(fā)性夜間呼吸困難和(或)睡眠中憋醒；頸靜脈怒張或搏動增強(qiáng)；肺部啰音和(或)呼吸音減弱，尤其是雙肺底；心臟擴(kuò)大；急性肺水腫；第三心音奔馬律；非洋地黃所致交替脈；頸靜脈壓升高>15 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；循環(huán)時間>25 s；X線胸片中、上肺野紋理增粗，或見到KerleyB線；肝頸反流征陽性。次要條件：踝部水腫和(或)尿量減少而體重增加；無上呼吸道感染的夜間咳嗽；勞力性呼吸困難；淤血性肝腫大，有時表現(xiàn)肝區(qū)疼痛或不適；胸腔積液；肺活量降低至最大肺活量的33.3%；心動過速(心率≥120次/min)；按心力衰竭治療5 d內(nèi)體重減少>4.5 kg。具有兩項主要條件或具有一項主要條件及兩項次要條件即可診斷。

1.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則”[2]。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型屬于陽虛血瘀證型；年齡40歲～75歲；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級～Ⅳ級；病人或家屬均簽署書面知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重呼吸、消化、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病者；嚴(yán)重肝腎功能損害者；腫瘤；精神?。蝗焉?、哺乳期；能增加死亡率的因素：心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、梗阻型心肌病、未修補(bǔ)的瓣膜病、縮窄性心包炎及心包填塞、有明顯感染者。

1.5 一般資料 共納入2010年5月—2012年6月在我科住院的病人60例。試驗組30例，年齡(63.27±10.07)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級6例，Ⅲ級9例， Ⅳ級15例；冠心病12例，高血壓性心臟病13例，擴(kuò)張型心肌病3例，其他2例。對照組30例，年齡(64.47±9.70)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級 7例，Ⅲ級 10例， Ⅳ級 13例；冠心病10例，高血壓性心臟病14例，擴(kuò)張型心肌病2例，其他4例。兩組一般資料比較具有可比性 (P>0．05)。

1.6 治療方法 采取隨機(jī)雙盲對照試驗，隨機(jī)分組方法采用簡單隨機(jī)化分組，按照計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)制備隨機(jī)卡。心力衰竭西醫(yī)基礎(chǔ)采用中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會的《慢性充血性心力衰竭治療建議》治療方法。兩組均給予一致的心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、洋地黃制劑等藥物治療。在心力衰竭西醫(yī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，治療組給予暖心膠囊(廣東省中醫(yī)院制劑室生產(chǎn))，每次3粒，每日3次。對照組給予安慰劑膠囊(廣東省中醫(yī)院制劑室生產(chǎn))，每次3粒，每日3次。治療2周后評定療效。

1.7 觀察指標(biāo) 包括治療前后主要臨床癥狀和體征、HYHA心功能分級、中醫(yī)證候。實驗室指標(biāo)：血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)采用放射免疫法測定， C反應(yīng)蛋白(CRP)選擇免疫比濁法測定，操作規(guī)程嚴(yán)格按照試劑盒說明書的各項步驟進(jìn)行操作，試劑盒購自上海逸峰生化試劑有限公司。

1.8 臨床療效判定 心功能療效判定參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》治療前后NYHA分級方法[2]。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者；惡化或死亡：心功能惡化1級或1級以上。

中醫(yī)證候療效判定參照《中藥新藥治療心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)[2]。顯效：主癥次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少>70%；有效：治療后證候積分減少30%～70%；無效：治療后證候積分減少<30%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌激活水平比較 兩組治療前PRA、AngⅡ、ALD水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)， 兩組治療后PRA水平、AngⅡ水平均有下降，且兩組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組能降低血中PRA水平、AngⅡ的水平。兩組ALD比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組PRA、AngⅡ、ALD水平比較(±s)

2.2 兩組細(xì)胞因子水平比較 兩組治療前IL-6、TNF-α、CRP水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)， 兩組治療后IL-6水平均有下降(P<0.05)，組間治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組能更有效地降低血中IL-6水平。兩組治療后TNF-α、CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后IL-6、TNF-α、CRP水平的比較(±s)

2.3 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組治療后中醫(yī)臨床主要癥狀均有改善。治療組中醫(yī)證候總有效率86.7%，對照組中醫(yī)證候總有效率60.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.4 兩組心功能療效比較 兩組治療后心功能分級均有提高。治療組心功能療效總有效率76.6%，對照組心功能療效總有效率63.3%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組心功能療效比較

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的長期、慢性激活促進(jìn)心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，是心力衰竭的發(fā)生發(fā)展的核心因素[3]。研究表明心力衰竭時心排血量下降，反射性興奮交感神經(jīng)，大量去甲腎上腺素和腎上腺素釋放，血中兒茶酚胺水平升高，心臟收縮增強(qiáng)，心臟耗氧增加，外周血管收縮，心臟后負(fù)荷升高，同時促進(jìn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，促進(jìn)心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化[4]。目前廣泛認(rèn)為，細(xì)胞因子的激活與心力衰竭發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤壞死因子-α、白介素-6 、C反應(yīng)蛋白等與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)[5-6]。已有研究表明心力衰竭病人腫瘤壞死因子-α、白介素-6水平明顯升高，隨著心功能嚴(yán)重程度的加重而逐漸增高[7-9]。因此抑制神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活，成為心力衰竭治療的基石，目前心力衰竭基本治療藥物是以神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的藥物，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑。

中醫(yī)藥治療心力衰竭具有較大優(yōu)勢，近十多年來，對中醫(yī)藥治療心力衰竭進(jìn)行了大量的研究，而從細(xì)胞分子水平進(jìn)行深入系統(tǒng)的機(jī)制研究則較少報道。暖心膠囊是國醫(yī)大師鄧鐵濤教授針對慢性心力衰竭核心病機(jī)“氣陽虧虛，痰瘀水結(jié)”而精心創(chuàng)立的中成藥。本課題組經(jīng)臨床研究驗證暖心膠囊能明顯改善心力衰竭病人的左心功能，提高生存質(zhì)量，降低再次住院率[10-11]。改善心力衰竭模型大鼠血流動力學(xué)、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及改善心肌細(xì)胞凋亡[12-15]。

本研究表明治療組與對照組治療后PRA、AngⅡ水平較治療前均有明顯下降(P<0.05)，兩組神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活都得到了一定程度的抑制。治療后組間比較，治療組下降更明顯(P<0.05)，暖心膠囊可以降低心力衰竭病人PRA、AngⅡ水平。推測暖心膠囊抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的作用主要是通過抑制AngⅡ起作用，具有擬ACEI的作用。本研究提示暖心膠囊可以降低心力衰竭病人IL-6水平，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。兩組均能改善心功能，可能由于療程太短，未能顯示兩組之間的差異。本研究在一定程度上揭示了暖心膠囊防治心力衰竭的作用機(jī)制，為其防治CHF提供實驗與理論依據(jù)。