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缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占卒中病人總數(shù)的75%～85%。缺血性腦卒中是由于腦的供血動脈狹窄或閉塞、腦部供血中斷導致的腦組織缺血、缺氧，以腦細胞壞死、軟化為主要病理特征的腦血管疾病。缺血性腦卒中是臨床常見的多發(fā)病，全球范圍內(nèi)，每年有至少600萬人死于該病[1]，在我國，每年有超過200萬新發(fā)卒中事件[2]，并有逐年上升的趨勢[3-4]。該病的高復發(fā)率、高死亡率、高致殘率，嚴重損害病人的身心健康，降低了病人的生活質(zhì)量，對家庭、社會造成很大的精神負擔和醫(yī)療負擔。

中醫(yī)學認為，缺血性腦卒中的基本病機是氣虛血瘀阻滯腦脈，故治療上宜益氣活血化瘀，丹紅注射液是臨床上常用的中藥注射劑，是從傳統(tǒng)中藥丹參、紅花中標準化提取的水溶性復合物。丹紅注射液能有效擴張血管，改善微循環(huán)，抗血小板聚集[5]，抗凝血與華法林聯(lián)用起協(xié)同抗凝作用[6-7]，調(diào)節(jié)促炎、抗炎因子的平衡，防止卒中進展[8]，調(diào)節(jié)血脂[9]，對缺血腦組織起保護作用[10]等。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取使用丹紅注射液的缺血性腦卒中病人。入選標準：經(jīng)頭顱CT或MRI確診并有責任病灶的缺血性腦卒中病人；符合丹紅注射液適應證并使用的病人。排除標準：超說明書使用丹紅注射液的病人。本方案得到北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究設計 采用登記注冊(比較效果研究，CER)臨床研究設計方法，對研究對象不進行事先分組或隊列劃分，不影響醫(yī)院實際醫(yī)療情況下的用藥，真實精確記錄實際應用丹紅注射液病人的診斷、治療、療效和安全性等情況，不設定用藥療程，真實記錄用藥天數(shù)。本研究自然分組，分為缺血性腦卒中急性期組(發(fā)病2周以內(nèi))和恢復期組。

1.3 治療方案 使用藥品丹紅注射液，為菏澤步長制藥有限公司生產(chǎn)的上市銷售藥品。丹紅注射液具有活血化瘀、通脈舒絡的功效。用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風。

臨床使用方法遵從藥品說明書。缺血性腦卒中的其他治療按照中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》執(zhí)行。所有治療藥物都有詳細記錄。

1.4 評價指標 主要評價指標：臨床實際應用丹紅注射液治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分；及治療后缺血性卒中的Barthel指數(shù)(BI)、Rankin評分變化等。次要療效指標：缺血性卒中病人的中醫(yī)證候療效、臨床癥狀體征變化及醫(yī)生、病人滿意度等。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SAS 9.3軟件分析，所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。用藥后NIHSS總分變化值、Barthel指數(shù)變化值采用t檢驗比較組間差別。用藥后Rankin評分變化值，采用秩和檢驗比較組間差別。臨床癥狀體征消失率、中醫(yī)證候療效、醫(yī)生與病人滿意度，采用χ2檢驗、Fisher檢驗比較組間差別。

2 結(jié) 果

2.1 丹紅注射液治療缺血性腦卒中總體觀察 2013年1月—2015年4月，在中國41家醫(yī)院開展丹紅注射液醫(yī)院注冊登記研究，共注冊登記使用丹紅注射液的缺血性腦卒中病人1 398例。其中，發(fā)病在兩周以內(nèi)的急性期缺血性腦卒中1 202例，恢復期缺血性腦卒中196例。

2.1.1 人口學資料 1 398例使用丹紅注射液的病人，男797例，女600例，1例性別信息缺失；非體力勞動者981例，體力勞動者388例，29例職業(yè)記錄缺失。年齡(67.0±11.8)歲，各年齡段分布：18歲～45 歲 54例(3.86%)，46歲～65 歲 531例(39.80%)，66歲～80 歲 576例(43.18%)，81 歲以上173例(12.97%)，缺失信息64例。平均體溫36.4℃；呼吸19.2次/min，平均心率77次/min；NIHSS評分為4.88分；BI評分為68.8分；Rankin評分均值為2.28分。既往多伴有高血壓病、腦卒中、冠心病、糖尿病等病史，26.6%有吸煙史，15.2%有飲酒史。

2.1.2 診斷方式及牛津郡社區(qū)卒中項目(OCSP)臨床分型分析 使用丹紅注射液的1 390例(缺失8例)病人中，由腦CT確診的比例最大，占66.5%，其次為腦MRI，占26.3%，腦CT合腦MRI確診占7.1%。按照OCSP臨床分型對1 379例(缺失19例)病人進行統(tǒng)計，部分前循環(huán)梗死病人比例最大，占46.91%，其次為腔隙性梗死，占30.3%；后循環(huán)梗死、完全前循環(huán)梗死所占比例較小。

2.1.3 用藥天數(shù)分析 1 308例病人(缺失90例)中，用藥天數(shù)<7 d占18.7%；用藥天數(shù)>14 d占8.7%；7 d<用藥天數(shù)<14 d占72.6%。

2.1.4 用藥前后癥狀體征、中醫(yī)證型分析 對1 398例缺血性腦卒中病人入院時的癥狀體征進行統(tǒng)計分析，出現(xiàn)半身不遂、頭暈目眩、肢體麻木癥狀較多，其次是氣短乏力、頭痛、心煩易怒、便干便秘，痰多、肢體強急、口干口渴、自汗癥狀體征出現(xiàn)較少。經(jīng)治療后癥狀體征有不同程度改善，頭暈目眩、頭痛、心煩易怒、頸項強直、自汗癥狀消失明顯，消失率均大于75%；其次是肢體麻木、肢體強急、痰多、氣短乏力、便干便秘、口干口渴，消失率在50%～75%；半身不遂癥狀消失率最低，占26.9%。

對入院時填寫中醫(yī)證型的195例病人進行分析，風痰瘀阻、氣虛血瘀證型所占比例最高，分別為29.4%、23.2%；其次為陰虛風動、風火上擾證。經(jīng)治療后，風痰瘀阻、氣虛血瘀證型所占比例較前下降，分別為25.2%、19.8%，仍高于其他證型。

2.2 療效分析

2.2.1 主要評價指標分析 用藥前、治療后NIHSS總分分析，統(tǒng)計分析了1 385例病人，缺失13例，NIHSS為(4.88±5.71)分；用藥結(jié)束時共統(tǒng)計1 321例，缺失77例，用藥結(jié)束時NIHSS(與用藥前)差值為(-1.87±3.19) 分。用藥結(jié)束后NIHSS總分較用藥前變小，神經(jīng)功能缺損程度較前改善。

用藥前、治療后Rankin評分分析，用藥前Rankin評分共分析了1 384例，缺失14例，Rankin評分均值為2.28分；用藥結(jié)束后共統(tǒng)計1 321例，缺失77例，用藥結(jié)束時Rankin評分與基線差值為-0.76分。用藥結(jié)束時Rankin評分變小。Rankin評分≤1分提示存在臨床癥狀改善，Rankin評分≤1分的病人比例較用藥前明顯升高，而且隨訪3個月、6個月后比例較用藥前升高，提示丹紅注射液對缺血性腦卒中病人臨床癥狀的改善是確切的，而且效果是持久的。詳見表1。

表1 Rankin評分≤1分受試者分布

2.2.2 用藥前、治療后Barthel指數(shù)總分分析 用藥前分析了1 379例，缺失19例，Barthel指數(shù)差為(68.8±29.6)分；用藥結(jié)束時共統(tǒng)計1 304例，缺失94例，用藥結(jié)束時Barthel指數(shù)與基線差值為(10.5±17.3)分。

2.2.3 中醫(yī)證候療效分析 對346例進行統(tǒng)計分析，缺失1 052例，臨床控制33例，顯效178例，有效130例，無效3例，臨床控制率9.5%，總顯效率61.0%，總有效率98.6%。

2.2.4 滿意度分析 分析了1 094例滿意度調(diào)查數(shù)據(jù)，缺失304例，非常滿意527例，滿意552例，不滿意15例，滿意率為98.6%。分析了1 098例醫(yī)生滿意度調(diào)查數(shù)據(jù)，缺失300例，非常滿意551例，滿意538例，不滿意9例，醫(yī)生滿意率為99.2%。

2.2.5 安全性分析 對1 245例(缺失153例)病人進行用藥期間安全性分析。結(jié)果顯示發(fā)生不良事件13例，占1.0%，丹紅注射液在臨床治療缺血性腦卒中過程中不良事件發(fā)生率較低，但也存在一定風險。發(fā)生不良反應5例，占0.4%，丹紅注射液在臨床實際應用中安全性較高。

2.3 丹紅注射液治療缺血性腦卒中急性期與恢復期分組比較

2.3.1 臨床資料 恢復期組有較高比例的男性、非體力勞動職業(yè)者，且高血壓病、高血脂、腦卒中病史及過敏史較急性期組比例相對高。急性期組的呼吸頻率為(19.5次/min)、平均收縮壓144.5 mmHg、平均舒張壓84.9 mmHg、卒中次數(shù)均高于恢復期組，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在急性期組和恢復期組，病人的NIHSS評分分別為4.86分和4.99分；BI分別為68.9分和68.1分。

2.3.2 診斷方式比較 將1 390例(缺失8例)缺血性腦卒中病人根據(jù)分期分為急性期組(1 196例)和恢復期組(194例)。急性期應用腦CT診斷占68.6%，腦MRI占25.1%，恢復期應用腦CT診斷占53.6%，腦MRI占26.3%。經(jīng)R×Cχ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.3.3 OCSP臨床分型比較 觀察1 379例(缺失19例)缺血性腦卒中病人，急性期組(1 185例)和恢復期組(194例)。在急性期組中，部分前循環(huán)梗死病人比例為47.8%，腔隙性梗死占29.4%。在恢復期組中，部分前循環(huán)梗死病人比例為41.2%，腔隙性梗死占36.1%。經(jīng)R×Cχ2檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.141)。

2.3.4 用藥天數(shù)分析 對缺血性腦卒中急性期、恢復期兩組用藥天數(shù)進行分析。急性期72.7%、恢復期71.9%使用丹紅注射液療程為7 d～14 d?；謴推诮M療程少于7 d的所占比例高于急性期組，經(jīng)R×Cχ2檢驗存在統(tǒng)計學意義(P=0.021)。

2.4 療效比較

2.4.1 NIHSS 評分和BI評分分析 治療結(jié)束后，NIHSS評分變化分別為-2.01分[95% CI(-2.20，-1.82)]和-1.01分[95% CI(-1.37，-0.65)]，急性期組、恢復期組在NIHSS 評分均存在顯著的降低，且急性期組較恢復期組變化大，經(jīng)t′檢驗差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。BI評分變化分別為11.3分[95% CI(0.3，12.4)]和5.5分[95% CI(4.0，7.0)]。兩組BI評分較治療前顯著升高，且急性期組較恢復期升高得多，經(jīng)t′檢驗差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，急性期組日?；顒幽芰τ懈酶纳频内厔荨?/p>

2.4.2 Rankin評分分析 用藥結(jié)束后及發(fā)病3個月、發(fā)病6個月后，急性期組、恢復期組Rankin評分較用藥前均存在一定程度的下降。而且急性期組較恢復期組在用藥結(jié)束時、發(fā)病3個月后評分下降的程度更高，經(jīng)Wilcoxon檢驗差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 Rankin評分與基線差值歷時性分析

對急性期組、恢復期組Rankin評分≤1分受試者百分比進行比較分析，用藥結(jié)束后急性期組Rankin評分≤1分病人所占比例較恢復期組高，經(jīng)χ2檢驗差異存在統(tǒng)計學意義(P=0.037)；隨訪3個月、6個月后急性期組所占比例均較恢復期組高，臨床上急性期組病人癥狀改善優(yōu)于恢復期組，但不存在統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 Rankin評分≤1分受試者分布%

2.4.3 病人癥狀、體征、中醫(yī)證型分析 入院時急性期組出現(xiàn)半身不遂癥狀的比例高于恢復期組，經(jīng)卡方檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P=0.016)。而恢復期組痰多、氣短乏力、自汗、便干便秘、口干口渴癥狀較急性期組比例高，經(jīng)χ2檢驗差異有統(tǒng)計學意義。 經(jīng)丹紅注射液治療后急性期組、恢復期組病人的癥狀、體征均有不同程度的改善，而且急性期組半身不遂、頭暈目眩、頸項強直、肢體麻木等癥狀消失情況高于恢復期組，經(jīng)χ2、連續(xù)χ2校正檢驗差異有統(tǒng)計學意義。對兩組病人中醫(yī)辨證分型進行分析，發(fā)現(xiàn)在入院時及治療結(jié)束后急性期組及恢復期組均有較高比例，病人辨證屬于風痰瘀阻、氣虛血瘀證型?；謴推诮M的氣虛血瘀證型入院及治療結(jié)束所占比例均高于急性期組，經(jīng)χ2檢驗差異有統(tǒng)計學意義。

2.4.4 中醫(yī)證候療效 對急性期組與恢復期組的臨床控制率、總顯效率、總有效率進行比較，經(jīng)χ2、連續(xù)校正χ2檢驗，中醫(yī)證候組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5 安全性分析 缺血性腦卒中發(fā)生不良事件急性期9例，恢復期4例。共5例發(fā)生不良反應，急性期2例，恢復期3例，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024) 。本研究無致死亡的不良反應病例，表明丹紅注射液的臨床安全性是可靠的。

3 討 論

本研究對應用丹紅注射液的1 398例病人資料進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，男性稍高于女性；年齡(67.0±11.8)歲，缺血性腦卒中患病以45歲～80歲病人為主，有年輕化的趨勢，青中年人群發(fā)病率明顯增加[11]。非體力勞動者占71.7%，既往多伴有高血壓病、腦卒中、冠心病、糖尿病，有吸煙、飲酒不良生活史，與相關文獻[12-13]報道一致。腦梗死的診斷方式越來越多，臨床上常采用腦CT和腦MRI，本研究中66.5%的病人由腦CT確診。腦梗死臨床分型在評估病情、制定合理的治療方案及評估疾病預后有著重要意義。采用OCSP臨床分型對本研究病人進行分析發(fā)現(xiàn)，部分前循環(huán)梗死所占比例最大，其次是腔隙性梗死，而后循環(huán)梗死、完全前循環(huán)梗死所占比例較小[14]，這可能與地區(qū)及樣本量有關，需要進一步的觀察研究。

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)中風范疇，中醫(yī)學認為缺血性中風的病理因素為風、火、痰、瘀、虛相互作用，導致氣虛血瘀痰阻，痹阻于腦絡，腦竅閉塞不通，故發(fā)為中風，其中痰瘀貫穿疾病過程的始終?；钛鍪侵委熑毖灾酗L的根本方法之一。鮑遠程等[15]對283例缺血性中風病人中醫(yī)證候?qū)W分析發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證是主要的證候表現(xiàn)。本課題對196例缺血性腦卒中病人進行辨證分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不管急性期還是恢復期風痰瘀阻、氣虛血瘀證型所占比例均高于其他證型。應用丹紅注射液治療后病人的癥狀體征均有不同程度的改善，其中頭暈目眩、頭痛、心煩易怒、頸項強直、自汗癥狀消失明顯。

本研究使用丹紅注射液的療程大多為7 d～14 d，采用NIHSS評分評價神經(jīng)功能，Rankin評分評定殘疾功能，BI評分評定日常生活功能。結(jié)果表明，1 398例經(jīng)治療后NIHSS總分下降，神經(jīng)功能缺損程度較前改善；BI評分升高；Rankin評分下降；殘疾狀況得到改善。急性期組與恢復期NIHSS評分均存在顯著的降低，且急性期組較恢復期組下降程度大，具有統(tǒng)計學意義；兩組BI評分較治療前顯著升高，且急性期組較恢復期組升高得多，具有統(tǒng)計學意義；兩組Rankin評分較治療前均存在一定程度下降，且急性期組較恢復期組下降程度更大，差異有統(tǒng)計學意義，而且用藥結(jié)束后急性期組Rankin評分≤1病人所占比例較恢復期組高，差異有統(tǒng)計學意義，隨訪3個月、6個月后急性期組所占比例均較恢復期組高，臨床上急性期組癥狀改善優(yōu)于恢復期組，但無統(tǒng)計學意義。因此，丹紅注射液對缺血性腦卒中的療效是確切的，而且急性期效果優(yōu)于恢復期。丹紅注射液是丹參、紅花的提取物，丹參能活血祛瘀、養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛，紅花能活血通經(jīng)、散瘀止痛，二者協(xié)同作用，共奏活血化瘀、通脈舒絡之效?，F(xiàn)代研究表明，丹紅注射液能擴張血管，改善微循環(huán)，腦缺血缺氧再灌注保護，清除氧化自由基、修復受損細胞，抗凝、抗血小板聚集，調(diào)節(jié)促炎、抗炎因子的平衡，保護血管內(nèi)皮及促進血管再生等，防止病情進展及改善預后，發(fā)揮其治療缺血性腦卒中的作用。

中醫(yī)藥臨床研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要途徑，目前多采用隨機對照研究方法，是臨床決策的重要依據(jù)之一。隨機對照研究往往要求限定嚴格的入選標準、統(tǒng)一的疾病狀態(tài)、單一的干預措施、理想化的評價模式，而實際臨床中影響因素較多，導致研究成果適用于部分人群，中藥的安全性、有效性評價不足，因此研究成果的臨床利用率及轉(zhuǎn)化率低，缺乏個體化評價。比較效果研究是近年來醫(yī)學界廣泛流行的新理念，它不設定嚴格的目標人群，可以存在年齡、性別、地域、病情差異等影響因素，數(shù)據(jù)來源于臨床實際的自然數(shù)據(jù)，不干預臨床治療過程，反映臨床真實的情況[16-18]。因此觀察的樣本量大，并從全方位、多層次、多角度進行臨床評價，并關注不同個體依從性和反應性的差異及效益與成本的對比，找出性價比最好的措施、方案，群體化評價與個體化評價相結(jié)合。

本研究存在信息缺失的現(xiàn)象，而且目前臨床觀察樣本量相對較少，還需要繼續(xù)擴充數(shù)據(jù)量，進一步進行挖掘丹紅注射液的臨床優(yōu)勢，比如丹紅注射液治療缺血性腦卒中合并其他疾病的療效，不同劑量丹紅注射液治療腦卒中的療效觀察等。