崔曉燕 涂 青 甘建輝

全世界每年因肺癌死亡人數(shù)達一百多萬，非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者約占其中80%[1]。對于早期NSCLC，手術(shù)能夠達到完全切除腫瘤的效果。相較于傳統(tǒng)開胸手術(shù)，胸腔鏡手術(shù)(Video-assisted thoracic surgery，VATS)創(chuàng)傷小，更有利于縮短住院時間，加速術(shù)后康復(fù)[2]，降低圍術(shù)期并發(fā)癥及總體死亡率[3-5]。手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、術(shù)后急性疼痛等因素可致機體產(chǎn)生一系列應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，進一步削弱機體免疫功能，增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[6]。因此，選擇合適的麻醉相關(guān)藥物對于保護腫瘤患者機體免疫功能，提高疾病預(yù)后尤為重要。研究證實，羥考酮有利于保護圍術(shù)期機體免疫功能，改善機體免疫狀態(tài)[7-8]。納布啡為阿片受體激動-拮抗藥，為術(shù)后鎮(zhèn)痛一線用藥。研究顯示，納布啡超前鎮(zhèn)痛有助于抑制老年開胸手術(shù)患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體免疫平衡[9]。本研究將納布啡與羥考酮分別用于NSCLC患者行VATS術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛(Patient controlled intravenous analgesia，PCIA)，觀察比較兩者對術(shù)后相關(guān)免疫因子的影響，為腫瘤患者圍術(shù)期免疫保護提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，已獲得華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)同意，并與患者家屬簽署知情同意書。選擇我院擇期行VATS的NSCLC患者80例。由統(tǒng)計人員根據(jù)入院先后順序?qū){入患者進行編號，按照隨機數(shù)字表法分為納布啡組(N組)及羥考酮組(O組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)溝通表達能力正常；(2)重要臟器功能良好；(3)無嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者；(4)簽署知情同意書者；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TNM分期≥Ⅲ期；(2)既往有藥物依賴史者；(3)對研究中所用藥物及其成分過敏者；(4)二次手術(shù)者；(5)同時參與其他臨床實驗者。

最終納入患者78例，其中O組脫落2例(1例不明原因轉(zhuǎn)院，1例需二次手術(shù))。兩組患者年齡、性別、體重等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Clinical characteristics of patients between the N and O groups

1.2 麻醉方法

術(shù)前禁食飲4～8 h，入室后建立靜脈通路，給予心電(ECG)、指氧飽和度(SpO2)、有創(chuàng)動脈血壓(IBP)及腦電雙頻指數(shù)(BIS值)監(jiān)測。術(shù)前30 min予肌注阿托品0.5 mg。麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼0.5～1 μg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg及順式阿曲庫銨0.2～0.3 mg/kg，誘導(dǎo)完成后置入雙腔氣管插管，連呼吸機行機械通氣，設(shè)置潮氣量(VT)為8～10 mL/kg，呼吸頻率(RR)12～16次/分，吸呼比1∶1.5，呼末二氧化碳(PET CO2)控制在35～45 mmHg。術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.2～0.8 μg·kg-1·min-1，間斷追加肌松藥，術(shù)中維持BIS值在40～60之間，術(shù)畢停藥。待患者完全清醒后拔除氣管導(dǎo)管，送麻醉恢復(fù)室。

術(shù)后給予PCIA鎮(zhèn)痛，配置方法：N組為1 mg/kg鹽酸納布啡注射液+10 mg鹽酸托烷司瓊注射液；O組為20 mg鹽酸羥考酮注射液+10 mg鹽酸托烷司瓊注射液。PCIA泵均用生理鹽水稀釋至150 mL，PCIA泵背景劑量2 mL/h，自控劑量3 mL/h，鎖定時間10 min。手術(shù)結(jié)束后給予PCIA負(fù)荷劑量3 mL。PCIA泵顏色、外觀相同，均由同一麻醉醫(yī)師根據(jù)分組情況臨時配置，交由另一麻醉醫(yī)師根據(jù)分組情況進行給藥。研究過程中，所有患者均對分組情況不知情。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 術(shù)后VAS評分比較 分別在術(shù)后4 h(T1)、8 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)時對所有患者進行VAS疼痛評分(其中0分表示無疼痛，<3分表示存在輕微疼痛；>3分表示疼痛需要臨床處理)，記錄術(shù)后48 h PCIA泵有效按壓次數(shù)及總消耗量。該評分由兩名經(jīng)過專門訓(xùn)練的麻醉護士在隨訪期間進行，隨訪護士對分組情況不知情。

1.3.2 免疫因子水平比較 分別在術(shù)前30 min(T0)、T1、T2、T3、T4時抽取5 mL外周靜脈血，置于EDTA抗凝管內(nèi)并搖勻，采用TGL-16MC臺式高速冷凍離心機離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，保存于-20℃冰箱內(nèi)待檢。采用ELISA法測定血清免疫球蛋白(IgG、IgM及IgA)水平和腫瘤免疫抑制性因子(TGF-β1、VEGF及IL-17)水平(具體方法參照說明書)；采用Attune NxT流式細(xì)胞儀計數(shù)CD4+、CD8+T及NK細(xì)胞，計算CD4+/CD8+比值。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后VAS評分、PCIA泵按壓次數(shù)及總消耗量比較

兩組VAS評分在T1～T4、術(shù)后PCIA泵有效按壓次數(shù)及總消耗量比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表2，表3)。

表2 兩組術(shù)后VAS評分、PCIA泵有效按壓次數(shù)及總消耗量比較Table 2 Comparison of VAS scores，effective compressions and total consumption of PCIA pump between the N and O

表3 兩組PCIA泵有效按壓次數(shù)及總消耗量比較Table 3 Comparison of effective compressions and total consumption of PCIA pump between the N and O

2.2 術(shù)后血清IgG、IgM及IgA水平比較

與T0比較，O組血清IgG及IgA水平在T1～T4，IgM則在T2～T4時下降更明顯(P<0.05)，而N組血清IgG水平在T1～T4，IgM及IgA則在T2～T4要更低(P<0.05)。與O組比較，N組血清IgG水平在T1～T4，IgM及IgA則在T2～T4時要明顯更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 術(shù)后IgG、IgM及IgA水平比較Table 4 Comparison of IgG，IgM and IgA serum levels between the N and O

2.3 術(shù)后血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平比較

與T0比較，O組血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平在T2～T4時均要更低，而N組血清TGF-β1水平在T2～T4，VEGF及IL-17水平在T1～T4時要更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與O組比較，N組血清TGF-β1及VEGF水平在T2～T4，IL-17水平則在T1～T4時均要更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組術(shù)后血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平比較Table 5 Comparison of TGF-β1，VEGF and IL-17 serum levels between the N and O

2.4 外周血T及NK細(xì)胞計數(shù)比較

與T0比較，O組CD4+、CD8+T及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值在T1～T4，NK細(xì)胞在T2～T4時要更低，N組CD4+、CD8+T、NK細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值在T2～T4時更低，差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與O組比較，N組CD4+T、NK細(xì)胞及CD4+/CD8+比值在T2～T4要更高，而CD8+T細(xì)胞則在T1～T4時要更高，差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表6)。

表6 兩組患者外周血T淋巴及NK細(xì)胞計數(shù)水平比較Table 6 Comprising the cell number of peripheral T lymphatic and NK cell between the N and O

3 討論

目前，肺癌已成為惡性腫瘤中最常見的致死原因，而NSCLC為其中最常見類型，早期根治性手術(shù)為治療該疾病的主要治療方式[10]。傳統(tǒng)開胸手術(shù)創(chuàng)傷大，圍術(shù)期容易出現(xiàn)強烈應(yīng)激反應(yīng)，不利于機體免疫功能保護。而胸腔鏡手術(shù)對免疫功能抑制程度相對較小，且有利于減少術(shù)后并發(fā)癥及遠期死亡率[4]。腫瘤患者機體免疫功能本身就處于相對抑制狀態(tài)，圍術(shù)期更容易出現(xiàn)免疫功能紊亂。手術(shù)創(chuàng)傷、圍手術(shù)期應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、麻醉藥物的使用、圍術(shù)期抗血管生成因子水平降低及血管生成因子水平增加等因素均有利于加速腫瘤細(xì)胞擴散[11]。應(yīng)激反應(yīng)可加速兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素釋放，導(dǎo)致Th2細(xì)胞數(shù)量增加、Th1細(xì)胞數(shù)量減少，Th1/Th2比值下降[12]，從而抑制細(xì)胞免疫功能。Melamed等[13]人認(rèn)為，幾乎所有的麻醉藥均能顯著抑制NK細(xì)胞活性，不利于圍術(shù)期抗腫瘤免疫反應(yīng)。急性疼痛為術(shù)后主要并發(fā)癥，在惡性腫瘤患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的選擇方面，考慮有效鎮(zhèn)痛的同時，更應(yīng)該關(guān)注藥物對機體免疫功能的影響。

使用阿片類藥物可增加腫瘤患者圍術(shù)期易感性，促進腫瘤細(xì)胞擴散轉(zhuǎn)移[14]。羥考酮為目前使用最普遍的鎮(zhèn)痛藥物之一[15]。林穎等[7]將羥考酮用于宮頸癌術(shù)后鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者外周血CD4+、CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，提示羥考酮有助于改善機體免疫功能。此外，廖美娟等[8]也發(fā)現(xiàn)，羥考酮有助于減輕行結(jié)腸癌根治術(shù)患者機體免疫抑制程度，預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。鹽酸納布啡為阿片受體激動-拮抗劑，產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用的同時，還有利于預(yù)防呼吸抑制、惡心嘔吐等副作用[16]。研究顯示，納布啡超前鎮(zhèn)痛能夠顯著減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，改善機體免疫功能[9]。

外周血免疫球蛋白水平變化可在一定程度上反映機體免疫功能狀態(tài)，IgG、IgM、和IgA為機體主要的免疫球蛋白，能夠與特異性抗原結(jié)合，清除體內(nèi)抗原物質(zhì)及致病成分。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1為肺癌細(xì)胞分泌的腫瘤免疫抑制因子，能夠下調(diào)機體免疫狀態(tài)，促進腫瘤細(xì)胞生長[17]。IL-17能夠介導(dǎo)腫瘤新生血管形成，增加腫瘤侵襲性[18]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)則能夠促進腫瘤新生血管形成，加速腫瘤細(xì)胞生長[19]。此外，圍術(shù)期NK、T細(xì)胞數(shù)量及其細(xì)胞功能變化對腫瘤患者手術(shù)預(yù)后也極其重要[20]。CD4+T細(xì)胞為輔助性T淋巴細(xì)胞，主要發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用，而CD8+T細(xì)胞主要參與免疫抑制作用，有利于維持機體免疫功能平衡[6]。此外，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值降低可提示細(xì)胞免疫功能紊亂[21]。NK細(xì)胞為抗腫瘤免疫的關(guān)鍵因子，其主要通過分泌一系列細(xì)胞因子發(fā)揮腫瘤抑制作用。Zhang等[22]人發(fā)現(xiàn)納布啡超前鎮(zhèn)痛能夠有效降低患者術(shù)后血清TNF-α、IL-6及IL-10水平，提示納布啡能夠減輕機體炎癥反應(yīng)水平，調(diào)節(jié)免疫功能狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后血清免疫球蛋白IgG、IgM及IgA水平，腫瘤免疫抑制性因子TGF-β1、VEGF及IL-17水平，CD4+、CD8+T及NK細(xì)胞計數(shù)均存在不同程度的降低。而與羥考酮組患者相比，納布啡組患者術(shù)后血清IgG、IgM、IgA水平則在術(shù)后8、12、24 h時均要明顯更高。同時，納布啡組血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平在8、12、24 h也要更低，提示納布啡有利于增加機體免疫球蛋白水平，降低腫瘤免疫抑制性因子水平。此外，納布啡組CD4+、CD8+T、NK細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值在術(shù)后8、12、24 h也要更高，提示納布啡更有助于增加機體免疫細(xì)胞水平，降低圍術(shù)期免疫功能抑制程度。本研究結(jié)果與Zhang等[22]的研究結(jié)果相似，但后者并未比較機體相關(guān)免疫細(xì)胞及免疫抑制性因子水平，實際上機體免疫細(xì)胞及腫瘤免疫抑制因子的水平變化更能直觀地反應(yīng)出機體免疫功能變化。目前，關(guān)于納布啡改善圍術(shù)期患者機體免疫功能的相關(guān)研究依舊較少，本研究結(jié)果尚需更多臨床研究來證實。

綜上所述，鹽酸納布啡用于NSCLC患者行VATS術(shù)后PCIA能夠有效控制術(shù)后疼痛，增加機體免疫球蛋白及免疫細(xì)胞水平，降低腫瘤免疫抑制因子水平，減輕圍術(shù)期免疫抑制程度，改善機體免疫功能。