閆靜靜，李 莉

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100730

動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前全球首位死因。早期應(yīng)用他汀類藥物治療可降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)及載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，Apo-A1)、抗炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能等多效性作用達到穩(wěn)定斑塊，減緩、阻斷、甚至逆轉(zhuǎn)斑塊，降低心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險。近年來多項臨床試驗結(jié)果已在影像學(xué)層面證實了斑塊的逆轉(zhuǎn)。本文報告1例經(jīng)冠狀造影證實前降支中段60%局限性狹窄患者經(jīng)規(guī)律服用中等強度他汀后冠脈斑塊退行性消失，結(jié)合相關(guān)化驗檢查結(jié)果及文獻資料，分析患者的臨床特點、危險因素及預(yù)后，闡述他汀類藥物在逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊中的作用。

1 病例資料 患者男，47歲，2017年5月因“血壓升高10 d”入本院?；颊呒韧谛牟?年余，2型糖尿病3年余，高脂血癥4年余，大量吸煙史30年余(40支/d)，偶有大量飲酒史。查體：體溫36.3℃，呼吸14次/min，脈搏96/min，血壓160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 23.7 kg/m2。神清語利，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心界無擴大，心律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾雙腎肋下未觸及，雙下肢未見明顯水腫，雙側(cè)足背動脈搏動可觸及。入院后完善相關(guān)檢查，結(jié)果回報提示腎功能正常，無微量及大量蛋白尿，血清皮質(zhì)醇、血清醛固酮及血清鉀水平均正常，腹部超聲、腎動脈及腎上腺超聲正常。結(jié)合患者既往冠心病、2型糖尿病、高脂血癥、長期大量吸煙飲酒史等心血管危險因素，考慮原發(fā)性高血壓可能性大，予福辛普利鈉片20 mg/d，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg/d降壓，監(jiān)測血壓為120 ～ 130/60 ～ 70 mmHg，心率為60 ～ 75/min。繼續(xù)予瑞舒伐他汀10 mg/晚調(diào)脂、拜唐蘋50 mg 3次/d降糖，監(jiān)測血糖控制尚可。

考慮患者既往存在冠心病病史，追溯既往冠脈造影(2013年12月)檢查結(jié)果提示前降支中段60%局限性狹窄，故“冠心病”診斷明確，予規(guī)律口服瑞舒伐他汀10 mg/晚，拜阿司匹林100 mg/d，硫酸氫氯吡格雷75 mg/d，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg/d治療。自2013年12月起，患者堅持規(guī)律口服瑞舒伐他汀10 mg/晚、倍他樂克緩釋片至今未間斷，拜阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷口服1年后停用硫酸氫氯吡格雷，改為口服拜阿司匹林腸溶片單一抗血小板治療至今未間斷。

堅持低鹽低脂飲食，嚴格戒煙限酒，并每天堅持徒步行走10 000步以上(除日常生活所需外)，嚴格控制體質(zhì)量(BMI=23.7 ～ 23.8 kg/m2)。于此次住院(2017年5月)期間復(fù)查冠脈造影檢查，結(jié)果提示冠狀動脈大致正常，實現(xiàn)了冠脈斑塊的逆轉(zhuǎn)。兩次住院期間相關(guān)化驗結(jié)果見表1，冠脈造影結(jié)果見圖1和圖2。

表1 2013年12月與2017年5月相關(guān)化驗結(jié)果比較

圖1 2013年12月冠脈造影

圖2 2017年5月冠脈造影

2 討論 AS是全身系統(tǒng)性疾病，常見于頸動脈、主動脈、冠狀動脈等各大血管，均可形成不同程度的粥樣斑塊。粥樣硬化的發(fā)生并非簡單的脂質(zhì)沉積，與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能減退相關(guān)，同時還與高血壓、糖尿病和高脂血癥等臨床可控的因素及肥胖、飲食和精神壓力等臨床不可控的危險因素密不可分，以上因素均可促進斑塊進展。冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展的最終結(jié)果就是斑塊破裂、血栓形成或管腔閉塞，導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生。Nicholls等[1]進行的Meta分析結(jié)果顯示，斑塊體積每增加0.3%，患者發(fā)生主要心血管不良事件的概率為19.9%。他汀類藥物是目前應(yīng)用最為廣泛降脂藥物。多項研究結(jié)果證實早期強化應(yīng)用他汀類藥物可以通過降低LDL-C、抗炎、改善內(nèi)皮功能等多效性作用改善急性冠脈綜合征患者的預(yù)后。

AS斑塊曾被認為是不可逆轉(zhuǎn)的。瑞舒伐他汀對血管內(nèi)超聲檢測的冠狀動脈粥樣硬化病變的影響研究(A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden，ASTEROID)，共納入了507例冠脈至少一處存在管腔狹窄＞20%的患者，予瑞舒伐他汀40 mg/d降脂治療24個月，首次證實應(yīng)用強化瑞舒伐他汀降脂治療，冠脈造影檢查可觀察到顯著減少冠脈管腔直徑狹窄百分比，實現(xiàn)冠脈斑塊顯著退縮[2]。一系列研究通過不同監(jiān)測手段均證實AS斑塊可以逆轉(zhuǎn)，血管內(nèi)超聲在日本人群中評定瑞舒伐他汀對冠脈粥樣硬化的影響(Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects，COSMOS)研究結(jié)果顯示穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用平均劑量16.9 mg/d瑞舒伐他汀治療76周后，與基線比較，冠脈斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)中位數(shù)降低6.5%(P＜0.000 1)[3]。采用血管內(nèi)超聲研究冠脈粥樣硬化：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的療效比較研究(Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound： Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin，SATURN)，證實了瑞舒伐他汀(40 mg/d)和阿托伐他汀(80 mg/d)強化他汀治療104周，與基線比較，兩者冠脈斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)中位數(shù)分別降低了1.22%和0.99%，故均出現(xiàn)冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)[4]。通過測量動脈內(nèi)膜中層厚度評估瑞舒伐他汀的療效(Measuring Effects on Intima Media Thickness： An Evaluation of Rosuvastatin，METEOR)研究結(jié)果顯示低危AS斑塊患者他汀藥物治療同樣可阻止粥樣硬化斑塊的進展[5]。阿托伐他汀與瑞舒伐他汀治療輕度冠狀動脈粥樣硬化斑塊的同效性(Atorvastatin Versus Rosuvastatin Therapy With Equivalent Potency on Mild Coronary Atherosclerotic Plaques，ARTMAP)研究結(jié)果證實了亞裔人群應(yīng)用中等劑量(阿托伐他20 mg/d、瑞舒伐他10 mg/d)他汀治療即可觀察到冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)[6]。心肌缺血PCI治療后通過血管內(nèi)超聲評估降脂降壓的斑塊退縮(Myocardial Ischemia Treated with PCI and Plaque Regression by Lipid Lowering & Blood Pressure Controlling Assessed by Intravascular Ultrasonography，MILLION)研究結(jié)果提示5 mg/d和10 mg/d阿托伐他汀降脂2年后，冠狀動脈斑塊TAV分別降低了8.74%和9.37%。綜上所述，在日韓人群中應(yīng)用中等強度他汀降脂治療即可觀察到斑塊逆轉(zhuǎn)。與此同時，各種監(jiān)測AS病變進展的手段不斷涌現(xiàn)，如血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像、冠脈CTA及選擇性冠脈造影、虛擬組織學(xué)成像血管內(nèi)超聲、雙源螺旋CT掃描等，其中血管內(nèi)超聲是目前用于評估AS病變進展及消退的最為廣泛的檢查手段，其可觀察到血管內(nèi)壁的結(jié)構(gòu)及血管管腔的形態(tài)，并精確測量血管直徑，被稱為評價介入治療療效的新“金標準”。

2015年由廖玉華等[7]發(fā)表的 《ASCVD患者逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療專家共識》 中提出可觀察到冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)的目標值，即他汀治療后使LDL-C降低至1.4 ～ 2.1 mmol/L，同時提高載脂蛋白A1＞9%達到1.35 ～ 1.45 g/L，提高HDL-C＞8%達到1.2 ～ 1.4 mmol/L。現(xiàn)缺乏中國人群大規(guī)模隨機臨床試驗或Meta分析，可參照日本和韓國試驗結(jié)果，建議依據(jù)患者血脂基線水平起始應(yīng)用中等強度他汀，減少膽固醇從動脈壁流入和增加膽固醇的流出，進而實現(xiàn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。目前有證據(jù)證明具有逆轉(zhuǎn)斑塊的降脂藥物包括阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。可觀察到斑塊逆轉(zhuǎn)最短為6個月，這與實驗研究納入標準、斑塊組成成分、不同降脂方案有關(guān)。

本患者冠心病診斷明確，故屬于ASCVD極高危人群。堅持規(guī)律服用瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/d)中等強度降脂治療40個月，未曾出現(xiàn)肝酶肌酶升高等不良反應(yīng)。并在積極控制其他相關(guān)心血管危險因素的基礎(chǔ)上，LDL-C由基線水平由1.98 mmol/L降至1.35 mmol/L(約為基線值的30%)。這與2016年中國血脂防治指南[8]推薦的降脂達標一致，即極高?；颊週DL-C達基本目標值(LDL-C＜1.8 mmol/L)時，可將其LDL-C從基線值再降低30%左右，并推薦以LDL-C為調(diào)脂治療首要干預(yù)靶點。此類患者是極易被醫(yī)生或患者所忽視的降脂群體，強化降脂達標存在更多的降幅獲益?；颊叩腍DL-C由基線水平的1.19 mmol/L降至1.10 mmol/L(未達標)，根據(jù)斑塊逆轉(zhuǎn)標準，其中HDL-C應(yīng)達到1.2 ～1.4 mmol/L，考慮不除外與患者糖尿病及長期大量吸煙史(吸煙指數(shù)=20支×30年=600)相關(guān)。非HDL-C作為調(diào)脂治療的次要干預(yù)靶點，且ASCVD極高危人群非HDL-C達標值應(yīng)＜2.6 mmol/L。該患者非HDL-C由基線水平2.88 mmol/L降至2.08 mmol/L(達標)。在除外各種應(yīng)激的情況下，脂蛋白(a)[Lp(a)]被認為是ASCVD的獨立危險因素，以＜300 mg/L為切點。該患者Lp(a)為269 mg/L(達標)。他汀藥物抗炎癥反應(yīng)可起到穩(wěn)定AS斑塊的作用。該患者基線值CRP 100 mg/L(金標法)降至高敏CRP 0.57 mg/L。治療性生活方式改變(therapeutic lifestyle change，TLC)和降脂藥物治療長期堅持才能獲得良好的臨床益處。該患者低鹽低脂飲食，嚴格控制健康體質(zhì)量(BMI=23.7kg/m2)；積極戒煙(由40支/d減支＜20支/d)并限制飲酒；堅持規(guī)律的中等強度鍛煉，即每天至少消耗837.17 kJ熱量(該患者除了日常生活外，每天堅持徒步＞10 000步，約消耗1 255.76 kJ)。結(jié)合患者先后間隔40個月行兩次冠脈造影檢查，結(jié)果顯示由前降支中段60%局限性斑塊狹窄退行性變?yōu)榇笾抡?兩次冠脈造影檢查均為我院同一個醫(yī)師實施，基本排除誤差可能)。冠脈造影檢查雖然不能準確評估血管及其內(nèi)膜的解剖結(jié)構(gòu)及組織學(xué)特征，但可觀察到病變血管充盈缺損反映局部管腔狹窄程度。故先后兩次冠脈造影結(jié)果對比足以證明斑塊逆轉(zhuǎn)的存在。但未能應(yīng)用IVUS來證實他汀治療可逆轉(zhuǎn)冠脈粥樣斑塊。

他汀類藥物治療可以逆轉(zhuǎn)AS斑塊，顯著減少ASCVD患者的死亡及心血管風(fēng)險，足以引起相關(guān)研究人員及部分臨床醫(yī)師的追崇?？傮w上說，隨著他汀劑量的增加，斑塊逆轉(zhuǎn)效應(yīng)更強。但仍需同時考慮藥物相關(guān)不良反應(yīng)及絕對獲益幅度。目前他汀逆轉(zhuǎn)斑塊機制復(fù)雜且尚不清楚，具體斑塊中哪些成分容易逆轉(zhuǎn)，逆轉(zhuǎn)是通過何種途徑實現(xiàn)，斑塊逆轉(zhuǎn)后成分結(jié)構(gòu)發(fā)生了哪些改變，逆轉(zhuǎn)斑塊對ASCVD患者長期臨床預(yù)后的影響等多種問題仍亟待解決。2016年阜外醫(yī)院的一項研究結(jié)果顯示，基線斑塊總體積和他汀治療LDL-C下降＞50%與斑塊總體積變化呈獨立負相關(guān)[9]，同時此研究顯示，高強度他汀治療后以低密度斑塊(CT值＜30 HU，脂質(zhì)成分為主)體積減小明顯，與國外的研究結(jié)果一致。有研究顯示中國患者服用中等強度他汀治療，肝酶升高率(＞正常值上限的3倍)及肌病風(fēng)險均是歐洲患者的10倍。普伐他汀或阿托伐他汀評估和感染療法研究(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy study，PROVE-IT)和治療達新目標研究(Treating to New Targets Study，TNT)均提示，強化降脂與標準降脂相比，并不能顯著減少心血管死亡及總死亡事件，且肝酶升高比例明顯增多。因此，應(yīng)準確把握“強化降脂”與“適度降脂”的區(qū)分。強化降脂更側(cè)重于降脂治療的達標，而非應(yīng)用大劑量他汀類藥物；適度降脂則更側(cè)重于個體化治療，逐步滴定他汀劑量達到穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)AS斑塊的目標。

他汀藥物強化降脂逆轉(zhuǎn)斑塊帶來的臨床獲益已引起足夠重視，但目前我國仍缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)。臨床上可綜合評估患者10年ASCVD發(fā)病風(fēng)險，借鑒亞洲人群研究數(shù)據(jù)，擬定安全有效的調(diào)脂劑量，得到較大的絕對獲益幅度。