李小東 蘇新平 譚旭儀 羅海恩 何燦宇 黃剛 張道偉

〔摘要〕 目的 觀察止痛健骨方治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎（痰瘀互結(jié)型）的臨床療效。方法 膝關(guān)節(jié)滑膜炎（痰瘀互結(jié)型）患者共64例，將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組32例。對(duì)照組治以膝關(guān)節(jié)穿刺術(shù)并聯(lián)合塞來昔布膠囊口服，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上配合止痛健骨方口服，兩組療程均為28 d。對(duì)兩組治療結(jié)束后的療效及治療14 d、28 d的觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組的臨床治愈率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后14 d、28 d，兩組膝關(guān)節(jié)周徑、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、關(guān)節(jié)液中IL-1及TNF-α的含量均較治療前下降（P<0.05）；兩組治療后14 d、28 d，關(guān)節(jié)VAS疼痛評(píng)分、WOMAC評(píng)分、關(guān)節(jié)液中IL-1與TNF-α的含量比較，治療組下降程度均大于對(duì)照組（P<0.05）。治療后14 d兩組間關(guān)節(jié)周徑對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后28 d，治療組平均膝關(guān)節(jié)周徑短于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 止痛健骨方配合塞來昔布膠囊聯(lián)合膝關(guān)節(jié)穿刺術(shù)治療痰瘀互結(jié)型膝關(guān)節(jié)滑膜炎，療效優(yōu)于塞來昔布膠囊聯(lián)合膝關(guān)節(jié)穿刺術(shù)；止痛健骨方治療痰瘀互結(jié)型膝關(guān)節(jié)滑膜炎具有良好的效果及安全性。

〔關(guān)鍵詞〕 膝關(guān)節(jié)滑膜炎；止痛健骨方；關(guān)節(jié)穿刺術(shù)；痰瘀互結(jié)；臨床觀察

〔中圖分類號(hào)〕R274.9；R686.7 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.08.016

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical effect of Zhitong Jiangu Decoction in the treatment of knee synovitis with the syndrome of intermingled phlegm and blood stasis. Methods A total of 64 patients with knee synovitis with the syndrome of intermingled phlegm and blood stasis were enrolled and randomly divided into treatment group and control group， with 32 patients in each group. The patients in the control group were given knee joint cavity paracentesis combined with celecoxib capsules， and those in the treatment group were given Zhitong Jiangu Decoction in addition to the treatment in the control group. The course of treatment was 28 days for both groups. A statistical analysis was performed for clinical outcome after treatment and observation indices on days 14 and 28 of treatment. Results There was no significant difference in overall response rate between the two groups （P>0.05）， and the treatment group had a significantly higher clinical cure rate than the control group （P<0.05）. On days 14 and 28 of treatment， both groups had significant reductions in the circumference of the knee， Visual Analogue Scale （VAS） score， Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index （WOMAC）， and levels of interleukin-1 （IL-1） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the synovial fluid （P<0.05）， and the treatment group had significantly greater reductions in VAS score， WOMAC， and levels of IL-1 and TNF-α in the synovial fluid than the control group （P<0.05）. On day 14 of treatment， there was no significant difference in the circumference of the knee between the two groups （P>0.05）， and on day 28 of treatment， the treatment group had a significantly shorter mean circumference of the knee than the control group （P<0.05）. Conclusion Zhitong Jiangu Decoction combined with celecoxib capsules and knee joint cavity paracentesis has a better clinical effect than celecoxib capsules combined with knee joint cavity paracentesis in the treatment of knee synovitis with the syndrome of intermingled phlegm and blood stasis. Zhitong Jiangu Decoction has good efficacy and safety in the treatment of knee synovitis with the syndrome of intermingled phlegm and blood stasis.

〔Keywords〕 knee joint synovitis； Zhitong Jiangu Decoction； knee joint cavity paracentesis； syndrome of intermingled phlegm and blood stasis； clinical observation

膝關(guān)節(jié)滑膜炎是臨床中發(fā)病率較高的骨科疾病，是因膝關(guān)節(jié)急、慢性損傷及關(guān)節(jié)退行性改變等病變引起滑膜水腫、滲出，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液的一種無菌性炎癥反應(yīng)[1-2]。其病理特征為關(guān)節(jié)滑膜組織增厚，滑膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血、滲出，滑膜的分泌與吸收功能失衡，關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液導(dǎo)致壓力增高，微循環(huán)受阻，引起無菌性炎癥反應(yīng)。膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及屈伸活動(dòng)受限是其主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能喪失[3-4]。目前臨床的主要治療目標(biāo)是減少滑膜滲出，降低腔內(nèi)壓力，鎮(zhèn)痛，最大限度地改善功能。膝關(guān)節(jié)穿刺術(shù)抽除積液是治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的常用對(duì)癥治療方法，其短期效果確切，但病情容易反復(fù)[5]。治療本病常需用非甾體抗炎藥，其中塞來昔布膠囊作為環(huán)氧化酶-2選擇性抑制劑因在短期使用中具有更好的消化系統(tǒng)安全性而被廣泛運(yùn)用[6-8]，但隨著該藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)以及劑量的增加，可能會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重心血管疾患及肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。通過傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療本病具有明確的療效，并可降低副反應(yīng)的發(fā)生率，減少治療費(fèi)用，提高整體治療效果[5，12]。本研究在口服塞來昔布膠囊聯(lián)合膝關(guān)節(jié)穿刺抽液的基礎(chǔ)上，配合口服止痛健骨方治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎（痰瘀互結(jié)型），并觀察其臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2016年8月至2017年10月期間，選取湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院骨傷科門診患者共64例，根據(jù)就診次序，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組，治療組和對(duì)照組各32例，兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《成人膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評(píng)價(jià)專家共識(shí)》[13]：（1）青壯年，有外傷史或勞損史；（2）中老年，尤其體胖者；（3）膝關(guān)節(jié)腫脹；（4）膝關(guān)節(jié)脹悶不適或脹痛；（5）膝關(guān)節(jié)完全屈曲或伸直時(shí)有脹悶不適感或脹痛感明顯加重；（6）觸診皮溫可增高，按之波動(dòng)；（7）壓痛，痛點(diǎn)游走不定，可位于最初受損處；（8）浮髕試驗(yàn)（+），或核磁共振（或B超）檢查發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)有過多積液；（9）關(guān)節(jié)穿刺液為黃色（或淡黃色）的液體，其表面無脂肪滴；（10）股四頭肌萎縮。符合（3）、（4）兩項(xiàng)，并有其它任意兩項(xiàng)者，可確診為膝關(guān)節(jié)滑膜炎。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]，痰瘀互結(jié)證：關(guān)節(jié)疼痛，腫脹積液，觸之或有增厚感，活動(dòng)受限，或肌肉萎縮，舌紫暗或有斑點(diǎn)，苔薄白，脈滑或濡。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述西醫(yī)與中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡18歲以上，65歲以內(nèi)；（3）近1月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)治療；（4）自愿參加本臨床試驗(yàn)且簽署知情同意書者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)本研究藥物中已知成分過敏或過敏體質(zhì)者；（2）同時(shí)患有造血、肝、腎、心腦血管等系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)病，或精神病患者；（3）合并感染性關(guān)節(jié)炎、血友病性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎患者；（4）妊娠或哺乳期婦女，近期有生育計(jì)劃者；（5）不能按計(jì)劃治療，或無法判定療效及無法隨訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 施行膝關(guān)節(jié)穿刺抽液術(shù)，并配合塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120062，0.1 g/片）內(nèi)服。關(guān)節(jié)穿刺抽液方法：患者仰臥位伸直膝關(guān)節(jié)，取髕骨外上緣處與股外側(cè)肌交界處為穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒，穿刺成功后將積液盡可能抽盡，無菌輔料覆蓋后予彈力繃帶加壓包扎；每7 d穿刺1次，4周為1個(gè)療程，若膝關(guān)節(jié)無明顯腫脹，則不予穿刺。塞來昔布服法：100 mg/次，早晚各1次，飯后口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合止痛健骨方口服，方藥組成：當(dāng)歸12 g，白芥子（炒）12 g，豬牙皂1.5 g，丹參10.5 g，鹿角霜7.5 g，黃芪9 g，鱉甲7.5 g，乳香（醋制）7.5 g，沒藥（醋制）7.5 g，陸英9 g，獨(dú)活3 g，千年健9 g。該方由本院煎藥房代煎。服法：1日1劑，分2次溫服：早、晚各1次，于餐后30 min服用，服用4周為1個(gè)療程。

兩組皆以4周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及功能評(píng)價(jià)指標(biāo) 膝關(guān)節(jié)腫脹程度通過分別測(cè)定治療前、后關(guān)節(jié)周徑進(jìn)行評(píng)估，測(cè)量方法如下[13]：患者仰臥位并自然伸直膝關(guān)節(jié)，醫(yī)者用軟尺分別通過髕骨的上極緣、上下極緣中點(diǎn)及下極緣進(jìn)行測(cè)量。測(cè)量時(shí)，要求皮尺所圍平面與下肢縱軸保持垂直，取三者均值為膝關(guān)節(jié)周徑。疼痛程度采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估[15]，VAS評(píng)分越高，說明疼痛程度越嚴(yán)重；關(guān)節(jié)功能采用WOMAC量表評(píng)估[16]，WOMAC評(píng)分越高，說明關(guān)節(jié)功能越差。

1.4.2 關(guān)節(jié)液炎癥因子含量測(cè)定 分別取治療前（即第1次抽液）、治療后第14天以及第28天的關(guān)節(jié)液1～2 mL，將所得標(biāo)本以3 000 r/min的速度，離心10 min后取上清，于-80 ℃凍存，待治療完成后采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）測(cè)定白細(xì)胞介素1（Interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）含量。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中膝關(guān)節(jié)滑膜炎療效標(biāo)準(zhǔn)制定[14]：（1）臨床痊愈：無疼痛，腫脹及積液消失，關(guān)節(jié)具有正常的活動(dòng)范圍；（2）顯效：疼痛、腫脹及積液大部分消失，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度基本正常；（3）有效：積液減少，余留輕微腫痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)度在正常值的1/2以上；（4）無效：與治療前相比無明顯變化，仍有疼痛、積液或明顯滑膜增厚，關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯受限?？傆行?有效率+顯效率+臨床痊愈率。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理分析本試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用“x±s”表示，采取t檢驗(yàn)；組內(nèi)對(duì)比，其差值服從正態(tài)分布則采取配對(duì)t檢驗(yàn)，否則運(yùn)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用？字2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

參與試驗(yàn)患者均獲得全程隨訪，其治療前后不良反應(yīng)、臨床療效及觀察指標(biāo)如下。

2.1 兩組不良反應(yīng)比較

治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組出現(xiàn)1例腹瀉、2例消化不良，其余未見不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較

兩組治療后總有效率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組的臨床痊愈率明顯高于對(duì)照組（P< 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后膝關(guān)節(jié)周徑、VAS及WOMAC評(píng)分比較

兩組治療前膝關(guān)節(jié)周徑、VAS及WOMAC評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組治療后14、28 d，膝關(guān)節(jié)周徑、VAS及WOMAC評(píng)分均較治療前顯著下降（P<0.05）。治療后14 d兩組間關(guān)節(jié)周徑對(duì)比差異不顯著（P>0.05）；治療后28 d，治療組平均膝關(guān)節(jié)周徑短于對(duì)照組（P<0.05）。治療后14、28 d，關(guān)節(jié)VAS疼痛評(píng)分及WOMAC評(píng)分對(duì)比，治療組低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3-5。

2.4 兩組治療前后關(guān)節(jié)液炎癥因子含量比較

兩組治療前關(guān)節(jié)液內(nèi)IL-1、TNF-α含量對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性；兩組治療后14、28 d，患者IL-1、TNF-α含量均較治療前顯著下降（P<0.05）；其下降程度對(duì)比，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表6、7。

3 討論

膝關(guān)節(jié)滑膜炎在中醫(yī)可歸屬于“鶴膝風(fēng)”“痹證”“筋傷”等疾病范疇，《素問·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，認(rèn)為痹證與風(fēng)寒濕三種邪氣密切相關(guān)。《素問·脈要精微論》曰：“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣”，認(rèn)為膝之屈伸功能障礙可從肝腎論治。《素問·刺法論》有“正氣存內(nèi)，邪不可干”之說，本院朱克儉研究員認(rèn)為該疾患的病機(jī)要點(diǎn)是本虛兼有標(biāo)實(shí)，多因肝腎不足、正氣虧虛，加之風(fēng)寒濕熱內(nèi)侵、跌仆勞損，以致經(jīng)絡(luò)閉阻，氣滯血瘀，氣行不暢則水濕內(nèi)停，聚而成痰，痰與瘀凝結(jié)于關(guān)節(jié)。應(yīng)治以活血化瘀、祛痰通絡(luò)、強(qiáng)筋健骨。

止痛健骨方是朱克儉研究員用于治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎、骨性關(guān)節(jié)炎等疾病的常用方，是根據(jù)其多年的臨床經(jīng)驗(yàn)及膝關(guān)節(jié)滑膜炎的病因病機(jī)而建立，是以活絡(luò)效靈丹為基礎(chǔ)加入數(shù)味祛痰消腫、補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨類藥物而組成，對(duì)患者有良好的療效。該方以當(dāng)歸補(bǔ)血活血、通絡(luò)止痛，白芥子多用于痰濕流注，可止關(guān)節(jié)麻木疼痛，具有豁痰通絡(luò)、散腫定痛之功，兩者皆為君藥；方中丹參具有活血通經(jīng)、化瘀止痛之功，可增強(qiáng)當(dāng)歸活血止痛之效；豬牙皂可祛痰通竅、散結(jié)消腫，用以加強(qiáng)白芥子祛痰消腫之功；鹿角霜溫腎助陽(yáng)，入肝、腎經(jīng)而補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，以兼顧其本虛；以上三味為臣藥。方中黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血、利水消腫、行滯退痹，不僅用以補(bǔ)虛損、強(qiáng)筋骨，且可消腫脹、解痹痛；鱉甲滋肝補(bǔ)腎、消瘀破癥，可佐助君臣藥補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨，并通絡(luò)而止痛；乳香與沒藥可治諸肢體關(guān)節(jié)疼痛，可進(jìn)一步加強(qiáng)全方活血消腫止痛的效果；千年健、獨(dú)活、陸英可通經(jīng)活絡(luò)、除濕消腫；以上七藥為佐藥。全方共奏化痰通絡(luò)、祛瘀止痛、強(qiáng)筋健骨之效，針對(duì)膝關(guān)節(jié)滑膜炎中痰瘀互結(jié)所致的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、積液、功能受限等癥具有良好療效。導(dǎo)師蘇新平等[17-20]研究發(fā)現(xiàn)，止痛健骨方能抑制兔KOA模型關(guān)節(jié)軟骨中TNF-α、MMP-1、IKKα、NF-κBmRNA的表達(dá)，降低關(guān)節(jié)軟骨的Mankin評(píng)分，能夠抑制膝關(guān)節(jié)滑膜的增生和炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明：口服止痛健骨方、塞來昔布膠囊聯(lián)合膝關(guān)節(jié)穿刺抽液治療痰瘀互結(jié)型膝關(guān)節(jié)滑膜炎療效確切，能夠有效減輕關(guān)節(jié)腫脹程度、改善關(guān)節(jié)功能、緩解疼痛以及降低關(guān)節(jié)液內(nèi)IL-1、TNF-α的含量，療效優(yōu)于內(nèi)服塞來昔布膠囊聯(lián)合膝關(guān)節(jié)穿刺抽液。綜上所述，止痛健骨方對(duì)治療痰瘀互結(jié)型膝關(guān)節(jié)滑膜炎具有良好的效果及安全性，具有臨床推廣的價(jià)值；其治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的作用機(jī)制與抑制IL-1和TNF-α的表達(dá)有關(guān)，IL-1和TNF-α是NF-κB信號(hào)通路的下游產(chǎn)物，結(jié)合前期研究結(jié)果，可推斷其治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)有關(guān)。

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[19] 蘇新平，朱克儉，譚旭儀，等.止痛健骨方對(duì)兔膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨MMP-1的影響及與MRI分級(jí)的相關(guān)性分析[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2017，28（4）：812-815.

[20] 蘇新平，朱克儉，譚旭儀，等.止痛健骨方對(duì)兔膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨IKKα及NF-κB mRNA的影響[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志，2017，25（10）：1-5.