劉華 陳國(guó)銘 綦向軍 梁妙珍 陳騰宇 張潔 田燕華 馮惜怡 張琳琳 陳子茵 許華

〔摘要〕 目的 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討許華教授治療過(guò)敏性紫癜（henoch-schonlein purpura， HSP）的用藥規(guī)律，為更好地繼承其學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供量化的數(shù)據(jù)支持。方法 收集整理許華教授治療HSP的驗(yàn)案，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)等數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 對(duì)納入的164個(gè)病案和233個(gè)處方進(jìn)行分析，提取主要臨床表現(xiàn)和核心用藥組合規(guī)律，結(jié)果顯示頻次排列前6的臨床表現(xiàn)有肺（-）、二便調(diào)、納可、苔白、咽（-）、咽（+）；頻次排列前10的核心藥物有紫蘇葉、赤芍、蟬蛻、防風(fēng)、紫草、生地黃、牡丹皮、白豆蔻、茜草、連翹、白茅根，以疏風(fēng)解表、清熱解毒、涼血化瘀類藥物為主；并衍生出3個(gè)新方，新方針對(duì)皮疹、腎損害等臨床表現(xiàn)各有側(cè)重。結(jié)論 許華教授治療HSP以清熱涼血、祛風(fēng)化瘀為主，常輔以理氣化濕之品，體現(xiàn)其“HSP發(fā)病必與外邪相關(guān)”的辨證思想和“以清為主”的臨證經(jīng)驗(yàn)。

〔關(guān)鍵詞〕 過(guò)敏性紫癜；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘；中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)；許華

〔中圖分類號(hào)〕R26 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.04.017

〔Abstract〕 Objective Based on data mining technology， medication rules of Professor XU Hua in treatment of allergic purpura were investigated， to provide quantitative data support for better inheriting her academic experience. Methods The cases of professor XU Hua in treatment of allergic purpura were collected， data was put into TCM inheritance support system to build database. The principle analysis， improved mutual information method， complex system entropy clustering， topology of network and other data mining methods were used for statistical analysis. Results The 164 medical records and 233 prescriptions were analyzed， and the main symptoms and combination rules of core herbs were extracted. The results showed that the symptoms of the first 6 were lung （-）， diaphane， naoko， liverwort， pharynx（-）， and pharynx（+）. The core of the frequency of the top 10 drugs have purple perilla leaf （Zisuye）， red paeony root （Chishao）， periostracum cicada （Chantui）， windproof （Fangfeng）， radix arnebiae seu lithospermi （Zicao）， radix rehmanniae （Shengdihuang）， cortex moutan （Mudanpi）， white cardamom （Baidoukou）， madder （Qiancao）， forsythia （Lianqiao）， cogongrass rhizome （Baimaogen）. The main functions of the medicines were reducing the wind to nourish， heat-clearing and detoxifying， cooling blood to remove stasis. Three new prescriptions were also derived， which mainly focused on the symptoms of rashes and kidney damage. Conclusion The medicines of clearing heat and cooling blood （Qingre Liangxue）， dispelling wind and expelling blood stasis （Qufeng Huayu） were commonly used by Professor XU Hua in treating allergic purpura. It is often accompanied by the herbs of regulating Qi and transforming dampness， which reflects the dialectical thought of "the pathogenesis of allergic purpura associated with exogenous pathogenic factors" and the experience of "mainly using the method of eliminatin".

〔Keywords〕 allergic purpura； medication regularity； data mining； traditional Chinese medicine inheritance support system； XU Hua

許華教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科主任、教授、博士生導(dǎo)師，師從全國(guó)名老中醫(yī)黎炳南教授，第三批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，廣東省名中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事兒科臨床、科研、教學(xué)30余年，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，尤擅治療兒科血液與免疫系統(tǒng)疾病，積累了大量行之有效的經(jīng)驗(yàn)。為充分挖掘許教授治療過(guò)敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）的用藥經(jīng)驗(yàn)，本研究在大量收集臨床驗(yàn)案的基礎(chǔ)上，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)化處理后構(gòu)建病案數(shù)據(jù)庫(kù)，擬運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法對(duì)許教授治療HSP的用藥規(guī)律進(jìn)行深入的探討。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病案來(lái)源 病案來(lái)源于2014-2017年就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院許華教授門診患兒，年齡分布2～16歲，平均年齡8.6歲，男性患兒44例，女性患兒120例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《中醫(yī)兒科學(xué)》HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）臨床資料完整可靠，純中藥湯劑治療，且治療有效患兒。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并HSP腎炎的病例；（2）患兒診斷為“HSP”，但此次就診治療是針對(duì)其他疾?。ㄈ缈人?、脫發(fā)等）的病案；（3）臨床資料嚴(yán)重缺失或缺失重要診療信息者。

嚴(yán)格按照上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，結(jié)果共篩選出HSP驗(yàn)案164個(gè)，構(gòu)建電子版病案數(shù)據(jù)庫(kù)，以便后期數(shù)據(jù)管理和分析。

1.2 分析軟件

本研究構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)與分析數(shù)據(jù)所使用的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 病案資料的預(yù)處理

因本研究所涉及的病案由不同研究者收集記錄，故存在表述差異、符號(hào)不一、簡(jiǎn)化表達(dá)等情況。在數(shù)據(jù)分析前，需對(duì)病案資料進(jìn)行預(yù)處理，使之符合結(jié)構(gòu)化要求：（1）更正繁體字、替換簡(jiǎn)化表達(dá)等；（2）參照《中藥學(xué)》和《中華人民共和國(guó)藥典》[2]，統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱；（3）統(tǒng)一臨床表現(xiàn)描述等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用雙錄入交叉核對(duì)方式將處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。通過(guò)軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊，挖掘用藥規(guī)律。采用規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，統(tǒng)計(jì)許華教授治療HSP驗(yàn)案中臨床表現(xiàn)頻次，處方中各藥物的使用頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，以及挖掘潛在新方組合等。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)頻次分析

對(duì)許華教授治療過(guò)敏性紫癜的164個(gè)病案中包括的所有臨床表現(xiàn)進(jìn)行頻次累積，頻次大于平均值的臨床表現(xiàn)共26個(gè)（見表1）。排名前10的臨床表現(xiàn)由多到少依次為肺（-）、二便調(diào)、納可、苔白、咽（-）、咽（+）、無(wú)發(fā)熱、尿（-）、無(wú)皮疹、舌紅。

2.2 用藥頻次分析

許華教授治療過(guò)敏性紫癜使用的112味中藥中，頻次排名前10的中藥由多到少依次為紫蘇葉、赤芍、蟬蛻、防風(fēng)、紫草、生地黃、牡丹皮、白豆蔻、茜草、連翹、白茅根，選取頻次大于均值的24味中藥（見表2）。并對(duì)112味中藥的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，四氣統(tǒng)計(jì)中以寒性比例最高（48%），溫性（32%）次之，頻次最小的為涼性（2%），五味統(tǒng)計(jì)以甘味藥（38%）所占比例最高，其次為苦味（29%）、辛味（26%）、咸味（4%）和酸味（3%），歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示歸經(jīng)頻次從大到小為肝經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法對(duì)許教授治療過(guò)敏性紫癜處方用藥高頻核心組合進(jìn)行挖掘分析，設(shè)置支持度=65，置信度≥0.90，取前30組藥物組合（藥味個(gè)數(shù)≤3）按照頻次從高到低排列進(jìn)行展示（見表3），其中2味的藥物組合有17個(gè)，3味的藥物組合有13個(gè)；將所有關(guān)聯(lián)藥對(duì)按照置信度從高到低排列進(jìn)行展示（見表4），共有31對(duì)。運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)原理，利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化分析對(duì)許教授用藥規(guī)則進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，通過(guò)逐漸升高支持度的方法以揭示其中的潛在規(guī)律（見圖1）。常用的藥對(duì)有祛風(fēng)藥對(duì)蟬蛻-紫蘇葉、防風(fēng)-紫蘇葉；活血藥對(duì)生地黃-赤芍、牡丹皮-赤芍、生地黃-牡丹皮；其中祛風(fēng)活血藥對(duì)最多，有紫草-蟬蛻、赤芍-防風(fēng)、紫草-紫蘇葉、紫草-蟬蛻-紫蘇葉、赤芍-蟬蛻等。

2.4 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，設(shè)置相關(guān)度為8以挖掘高關(guān)聯(lián)度的藥對(duì)，設(shè)置懲罰度為2以剔除負(fù)相關(guān)的藥對(duì)，得到處方中藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)度大于0.5的藥味列表（見表5）。

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析

根據(jù)相關(guān)度與懲罰度相互制約關(guān)系，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，在演化出的新藥組合基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類算法提取核心組合，演化出新方組合3個(gè)（見表6）。新方組合1含藥物白茅根、玉米須、小薊、山茱萸、枳殼，補(bǔ)腎涼血止血；新方組合2含藥物地膚子、當(dāng)歸、知母、苦參，祛風(fēng)除濕、清熱涼血；新方組合3含藥物蟬蛻、茯苓、紫草、紫蘇葉、白術(shù)、陳皮，健脾祛風(fēng)。

3 討論

HSP是以全身小血管炎為主的變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床表現(xiàn)為非血小板減少性皮膚紫癜和黏膜出血，可伴有皮疹，關(guān)節(jié)損害，腹痛，后期可以累及腎臟，形成HSP性腎炎（HSPN）[3-4]，屬于中醫(yī)學(xué)“血證”“紫癜風(fēng)”“葡萄疫”“肌衄”等范疇。HSP可以發(fā)生于兒童各年齡段，好發(fā)年齡為3～10歲[5]，根據(jù)國(guó)外流行病調(diào)查統(tǒng)計(jì)，每年兒童發(fā)病率可達(dá)8～20/10萬(wàn)[6]，近年來(lái)HSP發(fā)病率逐漸升高，重癥病例逐年增多，嚴(yán)重限制患兒活動(dòng)和飲食，治療不及時(shí)可發(fā)展為慢性腎炎、甚至死于慢性腎衰竭[7]。西醫(yī)對(duì)于輕癥HSP采用一般抗過(guò)敏治療聯(lián)合抗凝、擴(kuò)血管藥物，重癥時(shí)給予激素與免疫抑制劑[4]；HSPN無(wú)論輕癥重癥均采用糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療[8]；由于西醫(yī)目前尚未能明確HSP的病因與發(fā)病機(jī)制，所以只能控制疾病伴隨臨床表現(xiàn)，而無(wú)法達(dá)到從根本上治愈，且激素治療帶來(lái)了諸如向心性肥胖，貧血，骨質(zhì)疏松等新的問(wèn)題。HSP是中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)病種，中醫(yī)將HSP分為風(fēng)熱傷絡(luò)、血熱妄行、濕熱痹阻、陰虛火旺等證型進(jìn)行辨證論治[9]，療效確切，如雍彥禮[10]等對(duì)臨床120例HSP患者進(jìn)行中醫(yī)辨證治療總有效率達(dá)94.2%。由此可見，中醫(yī)在治療HSP方面相較西藥干預(yù)有明顯優(yōu)勢(shì)，故挖掘中醫(yī)名家治療HSP的用藥規(guī)律對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。

從臨床表現(xiàn)頻次累積結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：（1）結(jié)果中有不少陰性臨床表現(xiàn)和體征，說(shuō)明在HSP病程中，患兒存在“無(wú)臨床表現(xiàn)”的狀態(tài)；（2）咽喉的陽(yáng)性臨床表現(xiàn)與陰性臨床表現(xiàn)出現(xiàn)164次，許華教授認(rèn)同“咽為胃之關(guān)，喉為肺之門”的觀點(diǎn)，肺胃的虛實(shí)寒熱往往能夠反映于患兒的咽喉之上。許華教授認(rèn)為患兒咽喉充血紅腫，多為肺胃熱盛；舌苔厚往往反映患兒脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)阻，此時(shí)濕易從熱化，治療當(dāng)以“清”為主，切不可濫投補(bǔ)劑；（3）尿常規(guī)能夠直接判斷患兒是否出現(xiàn)了腎損害，故許華教授非常重視該項(xiàng)檢驗(yàn)報(bào)告，對(duì)于無(wú)腎損害的患兒停藥后觀察3個(gè)月，有腎損害的停藥后觀察至少半年以上；（4）咽喉臨床表現(xiàn)陽(yáng)性、發(fā)熱、咳嗽、流涕等肺系臨床表現(xiàn)在HSP患兒中出現(xiàn)最多，提示HSP初起多以風(fēng)邪為主；結(jié)合舌質(zhì)紅苔厚，許教授認(rèn)為HSP患兒病機(jī)特點(diǎn)多為風(fēng)濕熱瘀合邪為患，尤其是風(fēng)邪與濕、熱膠著，往往導(dǎo)致病情反復(fù)，纏綿難愈。許教授反復(fù)強(qiáng)調(diào)，外邪未盡之前，當(dāng)以驅(qū)邪為要，切忌過(guò)早進(jìn)補(bǔ)，以免留邪。這與許教授主張的“HSP發(fā)病必與外邪相關(guān)”的辨證思想相符[11]；（5）過(guò)敏性紫癜的主要臨床表現(xiàn)為皮膚紫癜，但在本研究的臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果當(dāng)中其頻次較少，糾其原因在于，過(guò)敏性紫癜患兒皮膚紫癜的發(fā)生大都具有一定的誘因，屬于病情嚴(yán)重的一種表現(xiàn)，而紫癜患兒一旦接受治療，便會(huì)減少與誘因的接觸，皮膚紫癜的發(fā)生率相應(yīng)的減少，此外，前來(lái)就診的患兒大部分接受復(fù)診，其皮膚紫癜臨床表現(xiàn)經(jīng)治療后大都已經(jīng)得到了較好的控制。

用藥頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，紫蘇、赤芍、蟬蛻、防風(fēng)、紫草、生地黃、牡丹皮、白豆蔻、茜草、連翹為許教授用藥頻次前10名的藥物。其中赤芍為頻次最多的血藥，《本草備要》云：“芍藥苦酸，微寒，入肝脾血分，為手足太陰行經(jīng)藥……”統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明許教授治療HSP用藥寒溫并重，以清為主，以辛散邪、以苦清熱、以甘益氣，主歸肺脾肝三經(jīng)。擅用赤芍、紫草、生地黃、牡丹皮、茜草、白茅根以清熱涼血；用防風(fēng)、紫蘇、蟬蛻等辛香發(fā)散之風(fēng)藥以祛風(fēng)散邪，而濕為陰邪，常纏綿不解，重著難除，其得辛香發(fā)散、走竄開泄之風(fēng)藥則散之較快，化之較速，可收“風(fēng)能勝濕”之效。表中每一個(gè)獨(dú)立的理氣藥頻率雖不高，但它們的總和超過(guò)了總處方數(shù)，這與許教授處方中至少必加一味理氣藥以加強(qiáng)氣機(jī)調(diào)理有關(guān)。

藥物組合規(guī)律統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明許教授善用犀角地黃湯（因小兒臟腑嬌嫩，恐過(guò)寒傷及脾胃，反致痰濕內(nèi)停，故常去水牛角）加風(fēng)藥辨證治療各型HSP；在高頻核心藥對(duì)中，置信度為1的藥對(duì)有水牛角-赤芍組合，表明許教授針對(duì)HSP血熱妄行證的患兒使用清熱涼血的水牛角時(shí)必輔以散瘀之赤芍，因血熱則迫血妄行，妄行之血不循脈道溢出脈外發(fā)為瘀血，若單用水牛角清熱涼血?jiǎng)t有留瘀之虞，兩者相須為用涼血而無(wú)留瘀之憂。蟬蛻->紫蘇和紫蘇->蟬蛻正反組合置信度均達(dá)到0.9以上，說(shuō)明常用祛風(fēng)藥蟬蛻、紫蘇常相須出現(xiàn)，紫蘇辛溫，主入肺脾兩經(jīng)；蟬蛻甘寒，主入肺肝二經(jīng)，兩者寒溫互制，行散相衡，不偏不倚，共奏疏散解表之效，且紫蘇行氣和胃，蟬蛻利咽止癢解痙，很好的兼顧了肺胃兩臟。由圖1可見在支持度逐漸升高的過(guò)程中許教授處方內(nèi)在的結(jié)構(gòu)規(guī)律逐漸清晰地呈現(xiàn)出來(lái)：在支持度為80的時(shí)候，網(wǎng)絡(luò)圖較全面地展示了許教授治療HSP處方用藥的加減情況；當(dāng)支持度逐漸上升到150的時(shí)候，處方的核心搭配清晰展現(xiàn)，即犀角地黃湯去犀角加紫草（甘寒清熱，咸入血，歸心肝經(jīng)，既可入里涼血活血、又可出表解毒透疹，《本草綱目》言其：“治斑疹痘毒，活血涼血，利大腸”）、防風(fēng)、蟬蛻、紫蘇等祛風(fēng)藥，甘草調(diào)和諸藥。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合分析結(jié)果中，新方組合1針對(duì)HSP伴有腎損害的患兒，新方組合2為消風(fēng)散核心組合，可用于皮膚癮疹，新方組合3適用于HSP后期調(diào)理脾胃，在后期，許教授仍注意祛風(fēng)之法的運(yùn)用，該新方組合充分印證了許教授的觀點(diǎn)，本病風(fēng)邪貫穿于疾病始終。新方組合高度凝練了驗(yàn)案的處方組合，簡(jiǎn)潔精當(dāng)，其療效有待更多臨床證據(jù)進(jìn)一步確認(rèn)。

綜上所述，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)許華教授治療HSP的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了整理和深入的挖掘，使得隱藏的知識(shí)顯現(xiàn)出來(lái)。整理結(jié)果驗(yàn)證了許教授主張HSP發(fā)病“肺脾相關(guān)、風(fēng)熱濕瘀為重”，治療以清為主，善用風(fēng)藥，重視化濕、調(diào)暢氣機(jī)、活血化瘀的臨床經(jīng)驗(yàn)[11-12]，為進(jìn)一步繼承和發(fā)揚(yáng)許教授寶貴的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供基礎(chǔ)。

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