高雅卿 石亞男 劉巍

【摘要】G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1（TGR5）是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員。在多種組織如小腸、胃、肝、肺，特別是胎盤和脾臟中可以檢測(cè)到高水平的TGR5 mRNA。TGR5不僅是膽汁酸受體，也是多種選擇性合成激動(dòng)劑的受體，調(diào)節(jié)不同信號(hào)通路的衍生物，如核因子-κB、AKT和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶。在代謝調(diào)節(jié)方面TGR5參與能量穩(wěn)態(tài)、膽汁酸平衡以及葡萄糖代謝。最新的研究已經(jīng)將TGR5的功能擴(kuò)大到其他方面，包括炎癥反應(yīng)、癌癥和肝臟再生。這些新的發(fā)現(xiàn)表明TGR5是多種不同疾病的潛在藥物作用靶點(diǎn)。該文對(duì)TGR5基本性質(zhì)及其新功能進(jìn)行了總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1； G蛋白偶聯(lián)受體；膽汁酸；受體

【Abstract】G protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 （TGR5） is a member of the G protein-coupled receptor （GPCR） super-family. High expression levels of TGR5 mRNA can be detected in multiple tissues， such as small intestine， stomach， liver， lung， especially the placenta and spleen. TGR5 is not only a bile acid receptor， but also a receptor of a variety of selective synthetic agonists that regulates the derivatives of different signaling pathways， such as nuclear factor-κB （NF-κB）， AKT and extracellular signal-regulated kinase （ERK）. TGR5 is involved in energy homeostasis， bile acid balance and glucose metabolism during the process of metabolic regulation. The latest studies have expanded the range of TGR5 function to alternative aspects including inflammatory response， cancer and liver regeneration. These novel findings suggest that TGR5 is a potential drug target for multiple diseases. This review summarizes the basic property and novel function of TGR5.

【Key words】G protein-coupled bile acid receptor Gpbar1； G protein-coupled receptor；

Bile acid； Receptor

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一個(gè)超家族受體，在多種生物效應(yīng)途徑中起重要作用[1]。GPCR包含七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞外與相應(yīng)配體結(jié)合后，GPCR通過(guò)激活多種效應(yīng)途徑將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi)下游級(jí)聯(lián)?；贕PCR在不同細(xì)胞信號(hào)通路中的重要作用，GPCR已經(jīng)成為治療許多疾病潛在藥物作用靶點(diǎn)。

2002年發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1（TGR5）屬于GPCR家族成員。TGR5歸類為GPCR的膽汁酸受體亞類成員。TGR5基因位于人類染色體基因2q35上。其開(kāi)放閱讀框具有993個(gè)堿基對(duì)，編碼330個(gè)氨基酸。在許多器官如小腸、胃、肝、肺，特別是胎盤和脾臟中檢測(cè)到高水平的TGR5 mRNA。TGR5可以被膽汁酸激活，然后誘導(dǎo)cAMP產(chǎn)生。作為膜受體，TGR5可以與相應(yīng)配體結(jié)合而內(nèi)化到細(xì)胞質(zhì)中。TGR5在核因子-κB（NF-κB）、AKT和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）等細(xì)胞信號(hào)通路中起重要作用[2-3]。其激動(dòng)劑可能是治療代謝疾病、炎癥和消化系統(tǒng)疾病的潛在藥物[4]。TGR5激活劑有望用來(lái)治療各種代謝疾病如2型糖尿?。═2DM）和肥胖病。TGR5的激活也介導(dǎo)不同器官炎癥和癌癥的發(fā)生。我們總結(jié)了TGR5的基本性質(zhì)，包括其配體和基本功能，并討論TGR5在不同的信號(hào)通路和疾病中的新發(fā)現(xiàn)。

一、TGR5的配體

GPCR是質(zhì)膜結(jié)合的TGR5受體，TGR5的內(nèi)源性天然激動(dòng)劑是膽汁酸。牛膽酸（TLCA）、石膽酸（LCA）、脫氧膽酸（DCA）、鵝脫氧膽酸（CDCA）和膽酸（CA）可以劑量依賴地誘導(dǎo)人TGR5轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞產(chǎn)生cAMP。效價(jià)（EC50）的次序是TLCA（0.33 μmol/L）>LCA（0.53 μmol/L）>DCA（1.01 μmol/L）>CDCA（4.43 μmol/L）>CA（7.72 μmol/L）。柑橘中發(fā)現(xiàn)檸檬醛類物質(zhì)Obacunone，它可以劑量依賴地激活TGR5。其他一些化合物如亞麻酸和齊墩果酸（OA）也被鑒定為弱TGR5激動(dòng)劑。

CDCA、DCA、LCA、熊去氧膽酸（UDCA）不僅是TGR5的激活劑，而且是法尼醇X受體（FXR）的激活劑。為了找到特定的具有選擇性的TGR5配體，設(shè)計(jì)并合成了多種TGR5激動(dòng)劑。Pellicciari等（2007年）報(bào)道的23個(gè)烷基取代的和6，23-烷基 - 二取代的CDCA衍生物是TGR5的選擇性激動(dòng)劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)6α-乙基-23（S）-甲基-膽酸（6-EMCA，INT-777）是TGR5的選擇性特異性激動(dòng)劑。并設(shè)計(jì)了一種基于4-苯基吡啶的新的TGR5激動(dòng)劑[5]。在體外和體內(nèi)評(píng)估后，三種化合物在激活TGR5時(shí)表現(xiàn)出良好的效果。隨后發(fā)現(xiàn)4-苯并呋喃氧基煙酰胺衍生物是新型有效的TGR5激動(dòng)劑[6]。TRC210258是新型TGR5激動(dòng)劑[7]。研究發(fā)現(xiàn)化合物WB403可以激活TGR5并促進(jìn)GLP-1分泌[8]。

二、TGR5和細(xì)胞信號(hào)

1.TGR5和AKT途徑

AKT是絲氨酸/蘇氨酸激酶，它在不同細(xì)胞過(guò)程中起重要作用，包括不同程度的增殖、存活和代謝[9]。AKT具有pleckstrin（PH）同源性結(jié)構(gòu)域。在質(zhì)膜上，AKT的PH結(jié)構(gòu)域和磷酸肌醇三磷酸（PIP3）之間的相互作用在蘇氨酸308中誘導(dǎo)AKT的隨后修飾，AKT也可以由絲氨酸473磷酸化。磷酸化的AKT抑制Bcl-2家族的促凋亡成員，有助于細(xì)胞存活。在牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，TGR5激動(dòng)劑TLCA可增強(qiáng)AKT磷酸化并增加NO產(chǎn)生[2]。

哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵下游物質(zhì)之一[10]。蛋白質(zhì)翻譯需要mTOR，這有助于促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。TGR5可通過(guò)AKT-mTOR通路在巨噬細(xì)胞中降低趨化因子的表達(dá)[11]。可通過(guò)激活TGR5來(lái)增強(qiáng)AKT-mTOR途徑。mTOR存在兩種復(fù)合物mTORC1和mTORC2。AKT和mTORC1的磷酸化影響CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）β同工型轉(zhuǎn)化參與的真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP）的表達(dá)。TGR5激活后，mTORC1增加磷酸化4E-BP和C/EBP β同工型肝抑制蛋白（LIP）表達(dá)水平。TGR5和AKT-mTOR-LIP之間的聯(lián)系揭示出巨噬細(xì)胞對(duì)TGR5激活的抗糖尿病效應(yīng)的新機(jī)制。

2.TGR5和NF-κB通路

NF-κB是與多種細(xì)胞過(guò)程如炎癥、增殖、凋亡和發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子[12]。NF-κB由5個(gè)成員組成，RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50和p52。它們與IκBα、IκBβ、IκBγ、BCL3、IκBε、p105和p100的IκB家族成員相結(jié)合在血漿中保持穩(wěn)定。特異性IKK激酶調(diào)節(jié)IκBα或IκBβ磷酸化，促進(jìn)NF-κB的激活[12]。TGR5激動(dòng)劑DCA和LCA可以抑制CD14+巨噬細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生，這種抑制作用是通過(guò)c-Fos的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)NF-κB p65活化的。最近研究通過(guò)拮抗NF-κB證實(shí)了TGR5負(fù)調(diào)節(jié)肝炎反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)TGR5激活抑制了IκBα的磷酸化、p65的易位、NF-κB的DNA結(jié)合活性及其在HepG2細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄活性。同年，Pols等發(fā)現(xiàn)INT-777激活的TGR5可以減少巨噬細(xì)胞中p65的核易位和IκBα的磷酸化。

三、TGR5和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)

1.激酶（ERK）1/2途徑

激酶ERK1和ERK2是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，參與不同的細(xì)胞反應(yīng)，如生長(zhǎng)、變異和增殖[13-14]。在最近的報(bào)告中，Reich等[15]指出TGR5選擇性激動(dòng)劑通過(guò)升高活性氧和原癌基因，反式激活非受體酪氨酸激酶（cSrc）介導(dǎo)的表皮生長(zhǎng)因子受體以及ERK1/2通路來(lái)誘導(dǎo)野生型小鼠膽管細(xì)胞增殖和磷酸化。在纖毛和非纖毛膽管細(xì)胞中，TGR5的激活誘導(dǎo)cAMP和ERK水平發(fā)生不同變化。TGR5激動(dòng)劑增加cAMP水平并抑制ERK信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致非纖毛膽管細(xì)胞增生。但在纖毛膽管細(xì)胞中，TGR5激動(dòng)劑降低cAMP水平并誘導(dǎo)ERK信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制增殖。TGR5激動(dòng)劑在纖毛膽管細(xì)胞和非纖毛膽管細(xì)胞中相反的作用是由于TGR5與纖毛細(xì)胞中的Gαi蛋白和非纖毛細(xì)胞中的Gαs蛋白的偶聯(lián)造成的[3]。

2.TGR5的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）途徑

STAT3是IL-6刺激的肝細(xì)胞中DNA結(jié)合因子。它是急性期基因啟動(dòng)子區(qū)域中的增強(qiáng)子元件。作為轉(zhuǎn)錄因子，STAT3控制幾種細(xì)胞過(guò)程，包括發(fā)育、分化、免疫、侵襲和代謝[16]。許多報(bào)道顯示STAT3在各種腫瘤細(xì)胞系如結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、皮膚癌和乳腺癌等細(xì)胞中均被激活。通過(guò)拮抗STAT3信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)TGR5是胃癌細(xì)胞增殖和遷移的抑制因子[17]。通過(guò)抑制STAT3的磷酸化及由脂多糖（LPS）或IL-6誘導(dǎo)的STAT3信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)激活TGR5。結(jié)果表明TGR5通過(guò)抑制STAT3信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)拮抗胃癌的增殖和遷移。這些發(fā)現(xiàn)使TGR5成為治療胃癌的新的潛在靶點(diǎn)。

3.TGR5和通過(guò)cAMP（Epac）途徑直接激活的交換蛋白

Epac是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子家族的成員并且是cAMP必須的效應(yīng)物。它具有多重結(jié)合因子，涉及多種細(xì)胞活動(dòng)。在胰腺β細(xì)胞中，OA和INT-777激活的TGR5選擇性地激活Gα，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP和Ca+2的含量將增加。Epac可以被8-pCT-2-O-Me-cAMP（cAMP類似物）活化，并刺激磷酸肌醇（PI）水解。結(jié)果使胰島素從胰腺β細(xì)胞釋放。在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中，TGR5配體OA也可以刺激Gα和cAMP形成，并激活Epac增加PI水解，并使胰高血糖素-1肽（GLP-1）和肽YY（PYY）釋放。

四、TGR5在不同疾病中的作用

1.TGR5和T2DM

糖尿病是世界上發(fā)病率最高的致命疾病之一。T2DM是最常見(jiàn)的糖尿病類型。T2DM的發(fā)展通常與肥胖、高血壓病和血脂異常有關(guān)[18]。糖尿病的后期并發(fā)癥促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展。T2DM是經(jīng)典的異質(zhì)性疾病，其機(jī)制在于產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞功能下降、外周胰島素抵抗增加、肝葡萄糖產(chǎn)生增加或所有因素的綜合[19]。T2DM的治療是基于減少肝葡萄糖的產(chǎn)生、增加胰島素分泌和改善胰島素敏感性來(lái)進(jìn)行的。

近幾項(xiàng)研究表明膽汁酸對(duì)于體內(nèi)葡萄糖平衡的調(diào)節(jié)具有重要作用。TGR5是膽汁酸受體并且可以調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖的代謝水平。2005年，Katsuma等的研究顯示TGR5的激活可以促進(jìn)鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞系STC-1中GLP-1的分泌。GLP-1作為腸降血糖素激素可以降低血糖濃度。所以GLP-1在T2DM中起重要作用[20]。GLP-1的分泌是劑量依賴性的。TGR5的過(guò)度表達(dá)提高了cAMP和GLP-1的分泌水平。這表明TGR5通過(guò)細(xì)胞內(nèi)cAMP誘導(dǎo)GLP-1的分泌。2007年，從橄欖葉分離的OA是天然的TGR5激動(dòng)劑。它通過(guò)激活TGR5來(lái)降低血漿葡萄糖濃度并改變胰島素的分泌水平。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)TGR5通過(guò)AKT-mTOR通路在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)C/EBPβ同工型LIP的不同翻譯，并且TGR5的激活可以改變脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）功能并改善胰島素功能。因此，TGR5在巨噬細(xì)胞中的活化可以預(yù)防胰島素抵抗并治療T2DM。在2015年，發(fā)現(xiàn)WB403這種小分子化合物是TGR5激動(dòng)劑，并在T2DM的不同小鼠模型中測(cè)試該化合物對(duì)血糖的影響。結(jié)果，WB4T03可以激活TGR5，改善T2DM小鼠的葡萄糖耐量，降低空腹血糖和GHbA1c。在新的研究中提出TGR5通過(guò)Epac介導(dǎo)的與PKA途徑無(wú)關(guān)的機(jī)制誘導(dǎo)胰腺α細(xì)胞釋放GLP-1[21]。所有這些研究表明TGR5在T2DM治療中具有重要的潛在作用。

2.TGR5和肥胖

肥胖對(duì)世界公共衛(wèi)生構(gòu)成巨大的威脅。能量攝入超過(guò)消耗導(dǎo)致肥胖?，F(xiàn)在已知褐色脂肪組織（BAT）通過(guò)產(chǎn)熱消耗能量。在人類BAT中，線粒體是強(qiáng)大的產(chǎn)熱器官。由于BAT在能量消耗中具有關(guān)鍵作用，增加BAT量可用于治療肥胖。膽汁酸可以增加小鼠體內(nèi)BAT對(duì)能量的消耗。這種影響取決于TGR5的激活，但不依賴于FXR。TGR5的激活可以增加cAMP依賴性甲狀腺激素活化酶以及2型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶（D2）的水平。D2是主要的生熱蛋白之一。它可以將T4轉(zhuǎn)化為BAT中的T3。BAT和人類骨骼肌細(xì)胞中的膽汁酸的酸化可以增加D2活性、耗氧量和細(xì)胞外酸化速率。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明TGR5在肥胖中新的作用[22]。例如，TGR5通過(guò)誘導(dǎo)線粒體生物合成和預(yù)防腎臟氧化應(yīng)激及脂質(zhì)堆積來(lái)抑制肥胖并治療糖尿病。

3.TGR5和炎癥

炎癥是生物體對(duì)有害刺激物如病原體的反應(yīng)之一。慢性炎癥越來(lái)越被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和代謝疾病的重要原因。因此，炎癥的恰當(dāng)控制對(duì)于預(yù)防慢性炎癥性疾病以及抑制包括許多類型癌癥在內(nèi)疾病的惡化或進(jìn)展是至關(guān)重要的。

研究顯示TGR5的激活可以抑制肝臟和胃部炎癥。在肝臟中，TGR5在野生型（WT）脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB活化中抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)。在缺血/再灌注損傷期間，TGR5通過(guò)抑制Toll樣受體4（TLR4）-NF-κB途徑抑制炎癥反應(yīng)。TGR5激活也可以抑制LPS誘導(dǎo)的Kup細(xì)胞和TGR5過(guò)表達(dá)THP-1細(xì)胞中細(xì)胞因子的產(chǎn)生。但在人單核細(xì)胞中，TGR5和TLR4的共同作用增強(qiáng)NF-κB的活化和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這兩種不同事件的發(fā)生與人類單核細(xì)胞的功能相關(guān)。肝性腦病是急性和慢性肝衰竭的主要神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，會(huì)引起神經(jīng)炎癥。樺木酸激活的TGR5通過(guò)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞旁分泌信號(hào)在肝性腦病期間減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生[23]。近年研究顯示TGR5的激活也抑制胃炎發(fā)生。肝、結(jié)腸和胃的惡性腫瘤都與慢性炎癥有關(guān)。TGR5可能是治療慢性炎癥和相關(guān)癌癥的潛在靶點(diǎn)。

4.TGR5和癌癥

胃癌是最常見(jiàn)的癌癥之一。胃癌發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程并且容易導(dǎo)致死亡[24]。關(guān)于TGR5和癌癥的關(guān)系很少有報(bào)道。最近發(fā)現(xiàn)激活TGR5可以通過(guò)抑制STAT3通路來(lái)抑制胃癌細(xì)胞增殖和遷移。TGR5啟動(dòng)子在血清cfDNA中的異常高甲基化可能作為HCC監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物[25]。TGR5受體在食管腺癌組織中過(guò)表達(dá)，這表明TGR5可能在食管腺癌中起重要作用。目前我們?nèi)孕柩芯縏GR5與其他癌癥的關(guān)系。

5.TGR5和肝臟再生

正常肝再生對(duì)于肝損傷后肝臟結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)至關(guān)重要。相關(guān)報(bào)道顯示，70%肝切除術(shù)可增加BA通量，并改變參與BA代謝的幾種核受體和酶的表達(dá)。報(bào)道顯示膽汁鹽通過(guò)激活FXR和TGR5對(duì)部分肝切除術(shù)后的肝臟再生是重要的[26]。在TGR5敲除小鼠中，部分肝切除術(shù)后觀察到炎癥反應(yīng)加劇、嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死、嚴(yán)重膽汁淤積和肝細(xì)胞再生障礙。因此，通過(guò)控制膽汁疏水性和細(xì)胞因子分泌，TGR5在部分肝切除術(shù)后BA過(guò)載的情況下對(duì)肝臟具有重要的保護(hù)作用[27]。

五、其他膽汁酸膜受體

膽汁酸還可激活GPCRs鞘氨醇-1-磷酸受體2（S1PR2）和毒蕈堿受體2。結(jié)合膽汁酸激活S1PR2以調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)生、癌癥發(fā)展和一些肝臟疾病。毒蕈堿受體在結(jié)腸癌中過(guò)表達(dá)，其活化促進(jìn)人結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

六、展望

TGR5作為重要的膜受體，被膽汁酸和多種化合物激活。TGR5在不同疾病中的作用使其成為新的藥物靶點(diǎn)。對(duì)TGR5的進(jìn)一步研究將為代謝疾病和癌癥的治療提供新的可能。

參考文獻(xiàn)

[1]Cvijic ME， Sum CS， Alt A， Zhang L. GPCR profiling： from hits to leads and from genotype to phenotype. Drug Discov Today Technol，2015，18：30-37.

[2]Kida T， Tsubosaka Y， Hori M， Ozaki H， Murata T. Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（7）：1663-1669.

[3]Masyuk AI， Huang BQ， Radtke BN， Gajdos GB， Splinter PL， Masyuk TV， Gradilone SA， LaRusso NF.Ciliary subcellular localization of TGR5 determines the cholangiocyte functional response to bile acid signaling. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，304（11）：G1013-G1024.

[4]Broeders EP， Nascimento EB， Havekes B， Brans B， Roumans KH， Tailleux A， Schaart G， Kouach M， Charton J， Deprez B， Bouvy ND， Mottaghy F， Staels B， van Marken Lichtenbelt WD， Schrauwen P. The bile acid chenodeoxycholic acid increases human brown adipose tissue activity. Cell Metab，2015，22（3）：418-426.

[5]Zhu J， Ning M， Guo C， Zhang L， Pan G， Leng Y， Shen J.Design， synthesis and biological evaluation of a novel class of potent TGR5 agonists based on a 4-phenyl pyridine scaffold. Eur J Med Chem，2013，69：55-68.

[6]Zou Q， Duan H， Ning M， Liu J， Feng Y， Zhang L， Zhu J， Leng Y， Shen J.4-Benzofuranyloxynicotinamide derivatives are novel potent and orally available TGR5 agonists. Eur J Med Chem，2014，82：1-15.

[7]Zambad SP， Tuli D， Mathur A， Ghalsasi SA， Chaudhary AR， Deshpande S， Gupta RC， Chauthaiwale V， Dutt C.TRC210258， a novel TGR5 agonist， reduces glycemic and dyslipidemic cardiovascular risk in animal models of diabesity. Diabetes Metab Syndr Obes，2013，7：1-14.

[8]Zheng C， Zhou W， Wang T， You P， Zhao Y， Yang Y， Wang X， Luo J， Chen Y， Liu M， Chen H. A novel TGR5 activator WB403 promotes GLP-1 secretion and preserves pancreatic β-cells in type 2 diabetic mice. PLoS One，2015，10（7）：e0134051.

[9]Faes S， Dormond O.PI3K and AKT： unfaithful partners in cancer. Int J Mol Sci，2015，16（9）：21138-21152.

[10]Kida T， Tsubosaka Y， Hori M， Ozaki H， Murata T.Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（7）：1663-1669.

[10]Covarrubias AJ， Aksoylar HI1， Horng T.Control of macrophage metabolism and activation by mTOR and Akt signaling. Semin Immunol，2015，27（4）：286-296.

[11]Perino A， Pols TW， Nomura M， Stein S， Pellicciari R， Schoonjans K.TGR5 reduces macrophage migration through mTOR-induced C/EBPβ differential translation. J Clin Invest，2014，124（12）：5424-5436.

[12]Sarode GS， Sarode SC， Patil A， Anand R， Patil SG， Rao RS， Augustine D. Inflammation and oral cancer： an update review on targeted therapies. J Contemp Dent Pract，2015，16（7）：595-602.

[13]Pascoli V， Cahill E， Bellivier F， Caboche J， Vanhoutte P. Extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2 activation by addictive drugs： a signal toward pathological adaptation. Biol Psychiatry，2014，76（12）：917-926.

[14] Cheng P， Alberts I， Li X.The role of ERK1/2 in the regulation of proliferation and differentiation of astrocytes in developing brain. Int J Dev Neurosci，2013，31（8）：783-789.

[15]Reich M， Deutschmann K， Sommerfeld A， Klindt C， Kluge S， Kubitz R， Ullmer C， Knoefel WT， Herebian D， Mayatepek E， Hussinger D， Keitel V.TGR5 is essential for bile acid-dependent cholangiocyte proliferation in vivo and in vitro. Gut，2016，65（3）：487-501.

[17] Masyuk AI， Huang BQ， Radtke BN， Gajdos GB， Splinter PL， Masyuk TV， Gradilone SA， LaRusso NF.Ciliary subcellular localization of TGR5 determines the cholangiocyte functional response to bile acid signaling. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2013，304（11）：G1013-G1024.

[16]Poli V， Camporeale A. STAT3-mediated metabolic reprograming in cellular transformation and implications for drug resistance. Front Oncol，2015，5：121.

[17] Guo C， Su J， Li Z， Xiao R， Wen J， Li Y， Zhang M， Zhang X， Yu D， Huang W， Chen WD， Wang YD.The G-protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 （TGR5） suppresses gastric cancer cell proliferation and migration through antagonizing STAT3 signaling pathway. Oncotarget，2015，6（33）：34402-34413.

[18] Maki KC， Phillips AK.Dietary substitutions for refined carbohydrate that show promise for reducing risk of type 2 diabetes in men and women. J Nutr，2015，145（1）：159S-163S.

[19]Alejandro EU， Gregg B， Blandino-Rosano M， Cras-Méneur C， Bernal-Mizrachi E.Natural history of β-cell adaptation and failure in type 2 diabetes. Mol Aspects Med，2015，42：19-41.

[20]Sonne DP， Hansen M， Knop FK.Bile acid sequestrants in type 2 diabetes： potential effects on GLP1 secretion. Eur J Endocrinol，2014，171（2）：R47-R65.

[21]Kumar DP， Asgharpour A， Mirshahi F， Park SH， Liu S， Imai Y， Nadler JL， Grider JR， Murthy KS， Sanyal AJ. Activation of transmembrane bile acid receptor TGR5 modulates pancreatic islet α cells to promote glucose homeostasis. J Biol Chem，2016，291（13）：6626-6640.

[22]Donepudi AC， Boehme S， Li F， Chiang JY.G-protein-coupled bile acid receptor plays a key role in bile acid metabolism and fasting-induced hepatic steatosis in mice. Hepatology，2017，65（3）：813-827.

[23]McMillin M， Frampton G， Tobin R， Dusio G， Smith J， Shin H， Newell-Rogers K， Grant S， DeMorrow S.TGR5 signaling reduces neuroinflammation during hepatic encephalopathy. J Neurochem，2015，135（3）：565-576.

[24]Lin X， Zhao Y， Song WM， Zhang B.Molecular classification and prediction in gastric cancer. Comput Struct Biotechnol J，2015，13：448-458.

[25]Han LY， Fan YC， Mu NN， Gao S， Li F， Ji XF， Dou CY， Wang K.Aberrant DNA methylation of G-protein-coupled bile acid receptor Gpbar1 （TGR5） is a potential biomarker for hepatitis B Virus associated hepatocellular carcinoma. Int J Med Sci，2014，11（2）：164-171.

[26]Fan M， Wang X， Xu G， Yan Q， Huang W.Bile acid signaling and liver regeneration. Biochim Biophys Acta，2015，1849（2）：196-200.

[27]Jourdainne V， Péan N， Doignon I， Humbert L， Rainteau D， Tordjmann T. The bile acid receptor TGR5 and liver regeneration. Dig Dis，2015，33（3）：319-326.