周強(qiáng) 魏萌 宋周燁 黃曉暉 齊謝敏 周?chē)?guó)華 鄒秉杰 于鋒

中圖分類(lèi)號(hào) R575.2；R975+.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）13-1831-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝炎后肝硬化患者使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法：計(jì)算機(jī)檢索2008年1月1日-2017年2月1日發(fā)布于PubMed、Web of science、Science director數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)肝炎后肝硬化患者（或合并感染、腹水等）使用PPI與SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（SBP發(fā)生率）的病例對(duì)照和隊(duì)列研究，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取、采用卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表（NOS）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入18項(xiàng)研究，合計(jì)8 486例患者；Meta分析結(jié)果顯示，肝炎后肝硬化患者使用PPI會(huì)顯著增加SBP發(fā)生率[OR=1.77，95%CI（1.39，2.24），P<0.001]；亞組分析結(jié)果顯示，歐洲[OR=1.87，95%CI（1.32，2.66），P<0.001]、北美洲[OR=2.35，95%CI（1.64，3.36），P<0.001、亞洲[OR=1.75，95%CI（1.12，2.71），P=0.01]地區(qū)患者使用PPI后SBP發(fā)生率均顯著升高；肝硬化腹水[OR=1.99，95%CI（1.33，2.98），P<0.001]、肝硬化[OR=1.56，95%CI（1.27，1.99），P<0.001]患者使用PPI后SBP發(fā)生率均顯著升高，但中國(guó)患者使用PPI后SBP發(fā)生率未顯著升高[OR=1.39，95%CI（0.61，3.19），P=0.44]。結(jié)論：肝炎肝硬化患者在使用PPI時(shí)會(huì)顯著增加SBP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在中國(guó)患者中未得到該結(jié)論，主要是由于納入研究數(shù)過(guò)少，質(zhì)量不高導(dǎo)致的，故應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待；該類(lèi)患者應(yīng)在合理評(píng)估病情后謹(jǐn)慎使用PPI。

關(guān)鍵詞 質(zhì)子泵抑制劑；肝炎后肝硬化；自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the relationship of proton pump inhibitor （PPI） with the risk of spontaneous bacterial peritonitis （SBP） in patients with posthepatitic cirrhosis systematically. METHODS： Retrieved from PubMed， Web of science， Science director， CJFD， Wanfang database and VIP， case control and cohort studies about the risk of SBP （incidence of SBP） in patients with posthepatitic cirrhosis （with infection or cirrhotic ascites pahaps） using PPI were collected during Jan. 1st， 2008-Feb. 1st， 2017. The data extraction and quality assessment method of NOS were performed for included literatures， and then data analysis was achieved by using the RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 18 studies were included， involving 8 486 patients. Meta-analysis showed that the use of PPI in patients with posthepatitic cirrhosis could increase the risk of SBP [OR=1.77， 95%CI（1.39，2.24）， P<0.001]. Subgroup analysis showed that the incidences of SBP in patients from different geographical regions Europe [OR=1.87， 95%CI（1.32，2.66）， P<0.001]， North America [OR=2.35， 95%CI（1.64，3.36）， P<0.001]， Asia [OR=1.75， 95%CI（1.12，2.71）， P=0.01] were all increased significantly after using PPI； the incidences of SBP in patients with cirrhotic ascites [OR=1.99， 95%CI（1.33，2.98）， P<0.001] or cirrhosis [OR=1.56， 95%CI（1.27，1.99）， P<0.001] were also increased significantly after using PPI，but the incidence of SBP was not increased significantly after using PPI in Chinese patients [OR=1.39， 95%CI（0.61，3.19）， P=0.44]. CONCLUSIONS： The risk of SBP in the posthepatitic cirrhosis patients will be increased significantly when using PPI. This conclusion isnt get in Chinese patients due to the less number of included studies and low quality，and it should be treated with caution.Overall， the patients with posthepatitic cirrhosis patients should be careful to use PPI after a reasonable assessment of the conditions.

KEYWORDS Proton pump inhibitors； Posthepatitic cirrhosis； Spontaneous becterial peritonitis； Meta-analysis

肝炎后肝硬化患者常使用質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）來(lái)預(yù)防和治療門(mén)脈高壓性下腔靜脈出血和消化道出血。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，患者使用PPI可能會(huì)增加自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（Spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。其潛在的原因在于抑酸治療常使胃腸道pH持續(xù)保持在較高水平，當(dāng)pH>3.8時(shí)，胃腸道細(xì)菌開(kāi)始過(guò)度生長(zhǎng)，長(zhǎng)期抑酸導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、移位。肝病患者由于腸道壁水腫，腸道屏障能力減弱、通透性增高，使穿透性細(xì)菌易從腸道漏出侵入腹腔繁殖而引起腹腔感染，導(dǎo)致SBP?；谏鲜黾僭O(shè)，各國(guó)學(xué)者進(jìn)行了大量臨床研究，探索PPI與SBP的相關(guān)性，Min YW等[3]研究發(fā)現(xiàn)肝炎肝硬化患者使用PPI會(huì)增加SBP風(fēng)險(xiǎn)，而Terg R等[4]卻認(rèn)為肝炎肝硬化患者使用PPI不會(huì)增加SBP風(fēng)險(xiǎn)，因此該結(jié)論至今仍未達(dá)成共識(shí)。還有相關(guān)研究采用Meta分析方法對(duì)部分國(guó)外的相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)藥物抑酸治療與肝硬化住院患者SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，使用PPI的肝硬化患者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)約為未使用該藥物患者的3倍[1]。然而，該研究并未納入中國(guó)人群數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。我國(guó)是肝病大國(guó)，使用PPI是否會(huì)增加SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于中國(guó)肝病患者治療尤為重要。因此，本文首次納入中國(guó)人群的臨床研究數(shù)據(jù)，對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝炎肝硬化患者使用PPI是否會(huì)增加SBP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步臨床合理使用PPI提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 使用PPI對(duì)肝炎后肝硬化患者SBP發(fā)生率影響的病例對(duì)照和隊(duì)列研究試驗(yàn)，盲法不限。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合《內(nèi)科學(xué)》第8版中有關(guān)肝炎后肝硬化入院診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[5]，并在住院后發(fā)生SBP；患者在住院后使用PPI（療程0～7 d或者≥8 d）。使用PPI 2周內(nèi)接受抗菌治療的患者；接受免疫抑制治療的患者；接受過(guò)肝移植治療的患者；合并其他胃腸道感染（如肝膿腫等）從而導(dǎo)致腹膜炎的患者均排除。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者在住院后給予PPI進(jìn)行抑酸治療，給藥途徑為靜脈注射或靜脈滴注；對(duì)照組患者在住院后未接受PPI治療。兩組患者均給予護(hù)肝、消退黃疸等基礎(chǔ)支持治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) SBP的發(fā)病率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)性研究；②沒(méi)有可提取的數(shù)據(jù)；③研究中診斷不明或療效結(jié)果指標(biāo)不明確；④結(jié)局指標(biāo)并非發(fā)生SBP。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of science、 Science director數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為2008年1月1日-2017年2月1日。英文檢索詞包括“Proton pump inhibitors” “Spontaneous bacterial peritonitis” “Cirrhotic patients”；中文檢索詞包括“肝炎后肝硬化” “質(zhì)子泵抑制劑” “自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

制作文獻(xiàn)登記表，然后由兩位研究員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的信息包括作者姓名、發(fā)表年限、研究的樣本量、是否確診SBP、患者所在地區(qū)和疾病類(lèi)型等。

按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分別評(píng)價(jià)病例對(duì)照和隊(duì)列研究?jī)煞N研究類(lèi)型。NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括研究人群選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)（0～3分）。滿分為9分，得分在7分及以上為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05，I 2≤50%時(shí)，認(rèn)為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并采用亞組分析等方法找出產(chǎn)生異質(zhì)性原因。采用Z檢驗(yàn)驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)指標(biāo)是否有意義，計(jì)算得到SBP發(fā)生率的μ值；P<0.05時(shí)認(rèn)為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)有意義。試驗(yàn)的效應(yīng)指標(biāo)采用比值比（OR）進(jìn)行評(píng)價(jià)，該值等于1時(shí)，或95%置信區(qū)間（CI）包含了1，統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的差異無(wú)意義。根據(jù)倒漏斗圖是否對(duì)稱(chēng)來(lái)判斷其偏倚的大小。敏感性分析排除可能影響結(jié)果的因素后重新估計(jì)合并效應(yīng)量，若結(jié)果未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，說(shuō)明結(jié)果可信；反之說(shuō)明有潛在的偏倚因素。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索詞從各數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出文獻(xiàn)611篇，其中英文文獻(xiàn)582篇，中文文獻(xiàn)29篇，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文后，排除不相關(guān)文獻(xiàn)560篇，篩選獲得相關(guān)文獻(xiàn)51篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除33篇，最終納入18篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)8 486例患者[2-4，6-20]。研究開(kāi)展的地域范圍涵蓋美洲、歐洲、亞洲、大洋洲等，其中以亞洲國(guó)家開(kāi)展的研究規(guī)模最大，研究人數(shù)最多，研究對(duì)象為中國(guó)人的研究有3項(xiàng)[12，19-20]，病例數(shù)為3 725人。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

病例對(duì)照研究共8項(xiàng)[4，7，9-11，14，16，18]：在研究人群選擇上，1項(xiàng)研究評(píng)分為1分[18]，其余均為2分[4，7，9-11，14，16]；在組間可比性上，4項(xiàng)研究評(píng)分為1分[4，9-10，18]，4項(xiàng)研究評(píng)分為2分[7，11，14，16]；在暴露評(píng)價(jià)上，1項(xiàng)研究評(píng)分為3分[16]，其余均為2分[4，7，9-11，14，18]；8項(xiàng)研究的總分為4～7分。隊(duì)列研究共10項(xiàng)[2-4，8，12-13，15，17，19-20]：在研究人群選擇上，2項(xiàng)研究評(píng)分為4分[12，15]，其余均為3分[2-4，8，13，17，19-20]；在組間可比性上，3項(xiàng)研究評(píng)分為1分[2，4，12]，其余均為2分[3，8，13，15，17，19-20]；在結(jié)果評(píng)價(jià)上，4項(xiàng)研究評(píng)分為2分[2，15，19-20]，其余均為3分[3-4，8，12-13，17]；10項(xiàng)研究的總分為6～8分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PPI使用與SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析 18項(xiàng)研究（8 486例患者，報(bào)道了使用PPI與SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[2-4，6-20]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=57%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（Experimental）患者SBP發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（Control），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.77，95%CI（1.39，2.24），P<0.001]。肝炎后肝硬化患者使用PPI發(fā)生SBP風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖見(jiàn)圖1。

2.3.2 亞組分析結(jié)果 由于不同地域、不同研究類(lèi)型（病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究）及不同疾病類(lèi)型的臨床研究結(jié)果存在差異，對(duì)研究開(kāi)展的地域、研究類(lèi)型與疾病類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可知，亞洲[OR=1.75，95%CI（1.12，2.71），P=0.01]、歐洲[OR=1.87，95%CI（1.32，2.66），P<0.001]和北美洲[OR=2.35，95%CI（1.64，3.36），P<0.001]中，試驗(yàn)組患者SBP發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在病例對(duì)照研究[OR=2.45，95%CI（1.93，3.11），P<0.001]、隊(duì)列研究[OR=1.31，95%CI（1.09，1.56），P=0.003]患者中，試驗(yàn)組患者SBP發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝硬化腹水[OR=1.99，95%CI（1.33，2.98），P<0.001]、肝硬化[OR=1.56，95%CI（1.27，1.99），P<0.001]患者中，試驗(yàn)組患者SBP發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在中國(guó)人群中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.39，95%CI（0.61，3.19），P=0.44]。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚

去除低質(zhì)量（NOS評(píng)分<7分）研究后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者SBP發(fā)生率仍顯著高于對(duì)照組[OR=1.35，95%CI（1.13，1.60），P<0.001]，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組患者SBP發(fā)生率仍顯著高于對(duì)照組[OR=1.64，95%CI（1.42，1.89），P<0.001]，結(jié)局均未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，表明結(jié)果穩(wěn)定性較高。去除樣本量最大的研究后進(jìn)行Meta分析，結(jié)果，異質(zhì)性有所降低[OR=1.80，95%CI（1.55，2.10），P<0.001]，分析結(jié)果與排除該文獻(xiàn)前有顯著差異；這篇文獻(xiàn)也被納入亞洲地域的亞組分析中，可能是造成亞組分析中亞洲人群數(shù)據(jù)存在高異質(zhì)性的原因，當(dāng)在亞組分析中去除這篇文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果為[OR=1.88，95%CI（1.51，2.34），P<0.001]，異質(zhì)性較去除該篇文獻(xiàn)前有所降低，但OR變化不大。對(duì)納入的研究繪漏斗圖發(fā)現(xiàn)并不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚。對(duì)納入的研究分析發(fā)現(xiàn)， OLeary JG等[2]研究的病例為肝硬化合并感染，感染類(lèi)型包括尿路感染、自發(fā)性腹膜炎感染、自發(fā)性菌血癥感染、下呼吸道感染、軟組織或皮膚感染、其他感染6類(lèi)，可能會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果造成偏倚，但由于這篇文章病例數(shù)較少，對(duì)該文章進(jìn)行剔除后進(jìn)行偏倚分析，發(fā)現(xiàn)偏倚性并無(wú)太大變化，表明該研究不是引起偏倚的主要因素；而除去對(duì)異質(zhì)性影響最高的文獻(xiàn)（Huang KW等[12]的研究）后，數(shù)據(jù)散布在均值附近，漏斗圖較對(duì)稱(chēng)，表明研究的發(fā)表偏倚較小，結(jié)果可信度高。去除高異質(zhì)性文獻(xiàn)后的倒漏斗圖見(jiàn)圖2。

3 討論

SBP會(huì)使肝臟受損加重，合并SBP常加速肝損害、肝腎綜合征和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至?xí)?dǎo)致患者死亡，所以SBP應(yīng)早診斷、早治療[21]；PPI對(duì)肝病患者進(jìn)行抑酸治療在臨床較為普遍，然而肝病患者使用PPI是否增加SBP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)一直存在較大爭(zhēng)議。

本研究對(duì)18篇文獻(xiàn)包含8 486名患者關(guān)于使用PPI是否會(huì)增加SBP風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，使用PPI的肝炎后肝硬化患者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)高于未使用PPI的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示，北美患者在使用PPI后發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)高于未使用PPI的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論驗(yàn)證了美國(guó)肝硬化指南[22]中指出的“大規(guī)?；仡櫺匝芯勘砻?，PPI用于肝硬化及腹水患者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)增加”的提示；亞洲和歐洲地區(qū)人群使用PPI發(fā)生SBP風(fēng)險(xiǎn)均高于未使用PPI的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在中國(guó)患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于納入研究數(shù)過(guò)少、質(zhì)量不高引起的。因此，不同地區(qū)肝病患者使用PPI發(fā)生SBP風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加。對(duì)研究類(lèi)型進(jìn)行亞組分析結(jié)果表明，隊(duì)列研究中使用PPI會(huì)增加SBP風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)論與2016年的一篇Meta分析[23]結(jié)論相反，這可能由于本研究納入了2016年新發(fā)表的兩篇隊(duì)列研究數(shù)據(jù)[7，11]，這兩篇文獻(xiàn)中結(jié)論均為使用PPI可增加SBP風(fēng)險(xiǎn)。因此，PPI會(huì)增加SBP風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論需要更多前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，排除樣本量最大的一篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性發(fā)生顯著變化（I 2從57%降至31%），但總體的結(jié)論并沒(méi)有發(fā)生顯著改變，仍表明肝炎后肝硬化患者使用PPI會(huì)增加SBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性包括：由于文獻(xiàn)中大都缺乏PPI使用的劑型、劑量、PPI治療持續(xù)時(shí)間及肝硬化患者嚴(yán)重程度（比如終末期肝病模型和Child-pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）的數(shù)據(jù)，因此本文并沒(méi)有分析以上因素對(duì)SBP發(fā)生率的影響，也未分析患者使用PPI是否會(huì)增加其病死率，需要搜集更多的臨床數(shù)據(jù)對(duì)以上因素進(jìn)行綜合分析來(lái)系統(tǒng)闡明PPI與SBP的相關(guān)性。

綜上所述，肝炎后肝硬化患者使用PPI會(huì)增加自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，雖然在中國(guó)患者中未得出該結(jié)論，但仍應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。總體而言，該類(lèi)患者需謹(jǐn)慎使用PPI或選擇影響較小的組胺H2受體拮抗藥代替。

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（收稿日期：2017-11-13 修回日期：2018-04-16）

（編輯：劉明偉）