陳雨晴 李燕 馬博樂 祝星宇 陳洋洋 曹力源 閻雪瑩

中圖分類號 R943 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1850-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.29

摘 要 目的：為尋找或開發(fā)更優(yōu)的載抗腫瘤藥物的殼聚糖納米粒靶向修飾物提供參考。方法：以“殼聚糖”“納米?！薄鞍被薄鞍邢蛐揎棥薄翱鼓[瘤”“Chitosan”“Nanoparticles”“Amino”“Targeting modification”“Antitumor”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月-2018年3月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對載抗腫瘤藥物的殼聚糖納米粒氨基化靶向修飾物從大分子和小分子配體兩方面進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)300篇，其中有效文獻(xiàn)36篇。對殼聚糖納米粒表面的氨基進(jìn)行修飾，可以獲得具有主動尋靶作用的殼聚糖納米粒，現(xiàn)有的靶向修飾配體有小分子的葉酸、生物素、乳糖酸、甘草酸等，大分子的透明質(zhì)酸、魚精蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、纈氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸環(huán)肽、CD59特異性配體肽、促黃體生成素釋放激素及MUC1等。未來研究重點(diǎn)應(yīng)利用殼聚糖納米粒氨基這一表面特性，尋找或開發(fā)出更優(yōu)的殼聚糖納米粒的靶向修飾物，進(jìn)一步提高殼聚糖納米粒對腫瘤細(xì)胞的靶向效率。

關(guān)鍵詞 殼聚糖；納米粒；氨基；靶向修飾；抗腫瘤

主動靶向納米給藥系統(tǒng)，即對納米粒表面進(jìn)行靶向特異性修飾，使其靶向于細(xì)胞表面特異性表達(dá)或過表達(dá)的某種受體而實現(xiàn)靶向，該靶向系統(tǒng)可將藥物定向遞送于病變部位，達(dá)到降低毒副作用、增強(qiáng)療效的目的[1-2]。殼聚糖是目前自然界中發(fā)現(xiàn)的唯一一個堿性多糖[3]，含量僅次于維生素。殼聚糖納米粒作為一種新型的給藥系統(tǒng)，能夠保護(hù)藥物的穩(wěn)定性，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，有效提高藥物利用度，并且具有良好的生物相容性和生物可降解性，因此，在藥劑學(xué)中備受青睞[4]。此外，殼聚糖分子結(jié)構(gòu)中的氨基使其具有許多特殊功能，可進(jìn)行多功能基化學(xué)反應(yīng)和立體結(jié)構(gòu)修飾，如將具有主動尋靶作用的單抗或配體通過化學(xué)修飾與之相結(jié)合，可獲得具有定位傳輸功能的主動靶向制劑[5]。近年來，研究人員利用殼聚糖的這一特性對殼聚糖納米粒進(jìn)行多樣化的靶向修飾，如將小分子的葉酸（FA）[6]、生物素[7]、乳糖酸（LA）[8]等，大分子的透明質(zhì)酸（HA）[9]、CD59特異性配體肽（CD59sp）[10]、魚精蛋白（PS）[11]等對其進(jìn)行修飾，以提高殼聚糖納米粒對腫瘤細(xì)胞的靶向效率。因此，筆者以“殼聚糖”“納米粒”“氨基”“靶向修飾”“抗腫瘤”“Chitosan”“Nanoparticles”“Amino”“Targeting modification”“Antitumor”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月-2018年3月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)300篇，其中有效文獻(xiàn)36篇?，F(xiàn)對載抗腫瘤藥物的殼聚糖納米粒靶向修飾物從大分子和小分子配體兩方面進(jìn)行綜述，以期為尋找或開發(fā)更優(yōu)的載抗腫瘤藥物的殼聚糖納米粒靶向修飾物提供參考。

1 小分子配體

1.1 FA

FA的分子量為441 Da，是人體在利用糖分和氨基酸時的必需物質(zhì)，是機(jī)體細(xì)胞分裂、增殖以及某些生物大分子合成、代謝的必要物質(zhì)[12]。FA受體（Folate receptor，F(xiàn)R）是一種介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)化，將FA攝入真核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的高親和力的受體。由于腫瘤細(xì)胞不斷增殖需要大量的FA，因此FR在腫瘤組織中高表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)[13]。FR包括FR-α、FR-β、FR-γ 3種亞型。有研究表明，F(xiàn)R的α、β亞型受體在多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，F(xiàn)R的這一特性使其成為腫瘤細(xì)胞靶向性傳遞研究的熱點(diǎn)[14]。此外，F(xiàn)A與大分子物質(zhì)共價結(jié)合后仍然與FR保持高親和力。因此，利用FA羧基與殼聚糖氨基之間的酰胺反應(yīng)，制備FA殼聚糖納米粒成為殼聚糖主動靶向納米傳遞系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)[6，14]。

Wang FQ等[6]利用FA和聚乙二醇（PEG）與殼聚糖的酰胺反應(yīng)，制備了表面修飾有FA和PEG的吉西他濱（GEM）殼聚糖納米粒（FA-PEG-GEM-NPs），在細(xì)胞毒性試驗中將4種質(zhì)量濃度（0.1、1、10、100 μg/mL）的GEM、PEG-GEM-NPs和FA-PEG-GEM-NPs分別作用于人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞72 h，MTT法檢測各組細(xì)胞活性。結(jié)果顯示，在上述4種濃度下，F(xiàn)A-PEG-GEM-NPs較GEM及PEG-GEM-NPs具有更高的細(xì)胞毒性（P<0.01），體現(xiàn)了FA修飾的納米粒對腫瘤細(xì)胞具有較高的選擇性和較大的毒性。此外，細(xì)胞吸收試驗和細(xì)胞競爭性抑制試驗也進(jìn)一步證實，F(xiàn)A-PEG-GEM-NPs經(jīng)腫瘤細(xì)胞表面FR介導(dǎo)實現(xiàn)了更高的細(xì)胞吸收和更大的細(xì)胞毒性。將上述3種藥物經(jīng)小鼠尾靜脈注射后測定各藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示，GEM組的半衰期（t1/2）為（0.45±0.04） h，而PEG-GEM-NPs和FA-PEG-GEM-NPs的t1/2分別為（3.89±0.13） h和（4.05±0.23） h，三者的藥-時曲線下面積（AUC）分別為（36.79±1.45）、（179.88±2.63）、（187.24±0.19） μg·h/mL。說明與GEM比較，PEG- GEM-NPs和FA-PEG-GEM-NPs大大改善了GEM的藥動學(xué)特性，且與PEG-GEM-NPs比較，F(xiàn)A-PEG-GEM-NPs對GEM藥動學(xué)特性的改善程度略有提高。Fathi M等[15]將N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）、油酸（OA）及FA與殼聚糖偶聯(lián)，制備成靶向性的殼聚糖納米膠束[FA-（PNIPAAm-co-OA）-g-CSNPs]，同時包載厄洛替尼（ETB），得到主動靶向納米粒。在細(xì)胞毒性試驗中，將FR高表達(dá)的人卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞及FR低表達(dá)的人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞與濃度分別為30、40、50 μmol/L的ETB溶液、（PNIPAAm-co-OA）-g-CSNPs、FA-（PNIPAAm-co- OA）-g-CSNPs及包載ETB的FA-（PNIPAAm-co-OA）- g-CSNPs共同孵育24、48、72 h，MTT法檢測各組細(xì)胞活性。結(jié)果顯示，與ETB溶液組比較，包載ETB的FA-（PNIPAAm-co-OA）-g-CSNPs組具有較高的細(xì)胞毒性（P<0.05）。與人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞比較，包載ETB的FA-（PNIPAAm-co- OA）-g-CSNPs對人卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果也證明了FA受體修飾的納米粒對腫瘤細(xì)胞的靶向性。與未修飾FA的殼聚糖納米粒比較，無論從腫瘤靶向性還是藥動學(xué)的角度來看，F(xiàn)A修飾的殼聚糖納米粒都具有明顯的優(yōu)勢。

1.2 生物素

生物素，又稱維生素H、輔酶R，是分子量為244 Da的小分子水溶性維生素，是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要的營養(yǎng)素，在細(xì)胞分裂（包括腫瘤細(xì)胞的分裂）中發(fā)揮著重要作用[16]。由于腫瘤細(xì)胞快速增殖需要大量的營養(yǎng)素，生物素受體在某些腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)。這就導(dǎo)致與正常細(xì)胞比較，某些腫瘤細(xì)胞對生物素具有更高的結(jié)合能力[16]。此外，生物素分子中的羧基可以有效地與殼聚糖納米粒表面的氨基發(fā)生酰胺反應(yīng)，達(dá)到修飾殼聚糖納米粒并增加其靶向性的作用。近年來，生物素已經(jīng)廣泛地被用于癌癥靶向配體修飾聚合物前藥和納米藥物載體。

Cheng MR等[7]用生物素修飾了包裹質(zhì)粒DNA的殼聚糖納米粒（Bio-CS/plasmid DNA-NPs），并用異硫氰酸熒光素（FITC）對其進(jìn)行熒光標(biāo)記，作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞和人正常肝細(xì)胞LO2，在熒光共聚焦顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，在人肝癌SMMC-7721細(xì)胞內(nèi)，其熒光強(qiáng)度明顯高于人正常肝細(xì)胞LO2（P<0.01），并且Bio-CS/plasmid DNA-NPs組在人肝癌SMMC-7721細(xì)胞和人正常肝細(xì)胞LO2內(nèi)的熒光強(qiáng)度都明顯大于CS/plasmid DNA-NPs，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。Chen HL等[17]利用生物素化殼聚糖（Bio-CS）對包載表柔比星（EPB）的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）納米粒進(jìn)行修飾，獲得粒徑為（248.4±21.0） nm的主動靶向納米粒（Bio- CS-PLGA-EPB-NPs）。在體外細(xì)胞毒性試驗中，將人乳腺癌MCF-7細(xì)胞分別與質(zhì)量濃度為10 μg/mL的EPB溶液、CS-PLGA-EPB-NPs、Bio-CS-PLGA-EPB-NPs共同孵育24、48、72、96、120 h，MTS法檢測細(xì)胞活性。結(jié)果顯示，與EPB溶液組比較，CS-PLGA-EPB-NPs組、Bio-CS- PLGA-EPB-NPs組在48、72、96、120 h時的細(xì)胞毒性均較高（P<0.05），且Bio-CS-PLGA-EPB-NPs組的細(xì)胞毒性高于CS-PLGA-EPB-NPs組（P<0.01）。這些結(jié)果都表明，與未修飾生物素的殼聚糖納米粒比較，生物素修飾的殼聚糖納米粒對腫瘤細(xì)胞具有更高的靶向性。

1.3 LA

去唾液酸糖蛋白受體（ASGRP）是一種高效的內(nèi)吞型受體，在肝細(xì)胞尤其是肝癌細(xì)胞中特異性表達(dá)，能特異性識別和結(jié)合半乳糖殘基和N-乙酰半乳糖胺殘基[18]。LA是分子量為358 Da且含有半乳糖殘基的小分子物質(zhì)，對ASGRP具有高度親和性[8]，因此其具有明確的肝靶向性。近年來，LA作為靶向分子修飾納米藥物載體在抗腫瘤藥物的肝靶向遞送方面取得了新的發(fā)展，其中利用LA的羧基與殼聚糖納米粒氨基之間的酰胺反應(yīng)成功制備出修飾有LA的殼聚糖納米粒成為研究的熱點(diǎn)[19]。

Zha Q等[8]成功制備了包裹多柔比星（DOX）的羧甲基殼聚糖-甲基丙烯酸酐納米凝膠，并用LA對其修飾，獲得粒徑為168.2 nm的主動靶向納米凝膠（LA-NG/DOX）。在體外抗腫瘤試驗中，將NG、LA-NG 、DOX、NG/DOX、LA-NG/DOX同時與人肝癌HepG2細(xì)胞和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的多細(xì)胞腫瘤球體（MCTS）模型共孵育7 d，以新鮮的空白培養(yǎng)基作為對照，以MCTS的直徑作為檢測指標(biāo)。在熒光倒置顯微鏡下觀察，對照組、NG組和LA-NG組共孵育的MCTS呈現(xiàn)出直徑的連續(xù)增長，表明NG組和LA-NG組具有良好的生物相容性。而DOX、NG/DOX、LA-NG/DOX在1周內(nèi)對MCTS的生長有一定的抑制作用（P<0.01），且LA-NG/DOX較NG/DOX在1周內(nèi)對MCTS生長的抑制作用更強(qiáng)（P<0.05）。Zhao R等[19]將熊果酸（UA）和索拉非尼（SO）共載入介孔二氧化硅中（US-MNs-COOH- NPs），并采用乳糖酸化的殼聚糖（CS-LA）對其進(jìn)行修飾，得到主動靶向納米粒（US-MNs-CS-LA-NPs）。在體外細(xì)胞吸收試驗中，將經(jīng)FITC染色的質(zhì)量濃度為50 μg/mL的FITC-MNs-COOH-NPs、FITC-MNs-CS-LA-NPs、FITC-MNs-COOH-NPs+LA組與人肝癌SMMC-7721細(xì)胞在37 ℃下共孵育2 h，以磷酸鹽緩沖液（PBS）作為對照，流式細(xì)胞儀檢測各組人肝癌SMMC-7721細(xì)胞內(nèi)的熒光強(qiáng)度，以考察LA修飾納米粒的靶向性。結(jié)果顯示，F(xiàn)ITC-MNs-CS-LA-NPs組及FITC-MNs-COOH-NPs+ LA組細(xì)胞的平均熒光強(qiáng)度明顯高于對照組（P<0.001），F(xiàn)ITC-MNs-COOH-NPs組細(xì)胞的熒光強(qiáng)度也高于對照組（P<0.05），且FITC-MNs-CS-LA-NPs組熒光強(qiáng)度高于FITC- MNs-COOH-NPs+LA組（P<0.01）。上述結(jié)果表明，與未修飾LA的殼聚糖納米粒比較，LA配體修飾后的殼聚糖納米粒對腫瘤細(xì)胞的靶向性更高。

2 大分子配體

2.1 HA

CD44是一種結(jié)構(gòu)多樣、功能復(fù)雜的細(xì)胞表面分子，參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移、血管形成以及細(xì)胞信號的傳導(dǎo)。與正常細(xì)胞比較，CD44在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平較高[20]。HA又稱玻尿酸，是一種線性多糖，由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸交替重復(fù)構(gòu)成，分子量的范圍為100～10 000 kDa[21]。由于HA表面的羧基及特異性靶向CD44受體的能力，HA常被用來修飾殼聚糖納米粒，從而增強(qiáng)抗腫瘤藥物對CD44過表達(dá)腫瘤細(xì)胞的靶向遞送效率。

Yang L等[22]將HA通過其陰離子羧基與殼聚糖納米粒表面的陽離子氨基靜電結(jié)合，成功制備出包裹姜黃素（CUR）的主動靶向聚電解質(zhì)復(fù)合物納米粒（HA-CS- CUR-NPs）。在細(xì)胞毒性試驗中，將不同濃度的CUR溶液、HA-CS-NPs及HA-CS-CUR-NPs分別與人神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞共孵育，MTT法檢測細(xì)胞活性。結(jié)果顯示，在考察的濃度范圍內(nèi)，HA-CS-NPs對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞活性沒有影響，表明該納米粒有良好的生物相容性。CUR溶液與HA-CS-CUR-NPs對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的細(xì)胞毒性呈濃度依賴性，當(dāng)CUR濃度低于2.5 μg/mL時，兩者之間對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的細(xì)胞毒性沒有顯著性差異，當(dāng)CUR濃度高于5 μg/mL時，HA-CS- CUR-NPs對人神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯高于CUR溶液（P<0.05）。為了進(jìn)一步驗證HA-CS-CUR- NPs的主動靶向性，在競爭性抑制實驗中將HA-CS- CUR-NPs組及HA-CS-CUR-NPs+HA組與人神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞共孵育4 h。結(jié)果顯示，HA-CS-CUR-NPs+HA組相對細(xì)胞吸收率明顯低于HA-CS-CUR-NPs組（P<0.01）。Campos J等[23]通過高壓均熱法制備包載紫杉醇（PAX）的固體脂質(zhì)納米粒（SLN），并利用SLN表面的負(fù)電性將帶正電的殼聚糖溶液及帶負(fù)電的HA溶液對SLN進(jìn)行層層包裹，形成具有主動靶向的單雙層納米粒（PAX-HA-CS-SLN）。在細(xì)胞毒性試驗中，將PAX溶液組、PAX-SLN組及PAX-HA-CS-SLN組分別與人乳腺癌MCF-7細(xì)胞共孵育72 h，MTT法檢測細(xì)胞活性。結(jié)果顯示，PAX-HA-CS-SLN組細(xì)胞活性明顯低于PAX溶液組及PAX-SLN組（P<0.05）。上述結(jié)果表明，殼聚糖納米粒經(jīng)HA修飾后可顯著提高腫瘤細(xì)胞對納米粒的吸收率。

2.2 CD59sp

CD59是一種膜補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，在癌癥中的過度表達(dá)是腫瘤細(xì)胞逃避清除的重要原因。CD59sp是Li B等[24]用噬菌體肽庫篩選出的可以與CD59有效結(jié)合的一種特異性配體肽，分子量為3 500 Da[25]。CD59sp可實現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向遞送，是一種非常有前景的配體。

Yang P等[11]將CD59sp與裝載C-藻藍(lán)蛋白（C-PC）的羧甲基殼聚糖納米粒表面氨基（C-PC/CMC-NPs）共價結(jié)合，成功制備主動靶向的C-PC/CMC-CD59sp-NPs。將該納米粒作用于人宮頸癌HeLa細(xì)胞和小鼠成纖維細(xì)胞L929，激光共聚焦顯微鏡下觀測C-藻藍(lán)蛋白自發(fā)的紅色熒光，流式細(xì)胞儀檢測熒光強(qiáng)度。結(jié)果顯示，人宮頸癌HeLa細(xì)胞內(nèi)的熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于小鼠成纖維細(xì)胞L929（P<0.05），而且在小鼠成纖維細(xì)胞L929中，大部分熒光集中于細(xì)胞質(zhì)，而在人宮頸癌HeLa細(xì)胞的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中都有明顯的熒光分布。結(jié)果表明，與小鼠成纖維細(xì)胞L929比較，C-PC/CMC-CD59sp-NPs對人宮頸癌HeLa細(xì)胞有較高的選擇性和較強(qiáng)的滲透性。Wang Y等[26]將CMC-NPs、C-PC/CMC-NPs、C-PC/CMC-CD59sp- NPs每隔2天1次分別注射于人宮頸癌HeLa細(xì)胞異種移植瘤裸鼠的腫瘤部位，以未經(jīng)任何處理的人宮頸癌HeLa細(xì)胞異種移植瘤裸鼠為對照組，20 d后觀察腫瘤的生長情況，以腫瘤的體積作為檢測指標(biāo)。結(jié)果顯示，與對照組比較，C-PC/CMC-NPs組與C-PC/CMC-CD59sp- NPs組對裸鼠的腫瘤生長均有明顯的抑制（P<0.001），且C-PC/CMC-CD59sp-NPs組對裸鼠的腫瘤生長抑制更顯著（P<0.01）。上述結(jié)果表明，CD59sp介導(dǎo)的殼聚糖納米?？梢栽鰪?qiáng)納米粒對人宮頸癌HeLa細(xì)胞的選擇性和滲透性，從而抑制腫瘤的生長。

2.3 PS

PS的平均分子量約為5 100 Da，是由一個或多個短序列的帶正電荷的賴氨酸和精氨酸組成的氨基酸序列，是含有一個核定位信號的核蛋白。因此，利用PS修飾作用于腫瘤細(xì)胞核的化療藥物可以大大提高其在細(xì)胞核的靶向吸收效率[27]。

吉非替尼（GFB）是臨床上治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的藥物。王子臣[28]用PS修飾了包載GFB的殼聚糖納米粒（PS-CS-GFB-NPs），并將GFB溶液與PS-CS-GFB- NPs溶液分別作用于昆明小鼠體內(nèi)，進(jìn)行小鼠體內(nèi)分布試驗。結(jié)果顯示，與GFB溶液比較，PS-CS-GFB-NPs在小鼠體內(nèi)具有明顯的肺組織靶向性（P<0.01）。5-氟尿嘧啶（5-FU）是抗嘧啶類藥物，主要通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，是一類典型的化學(xué)核靶向藥物[29]。Yu X等[9]用PS修飾了包載5-FU的殼聚糖納米粒（PS-CS-5-FU-NPs）。在細(xì)胞毒性試驗中，將PS-CS-5-FU-NPs、CS-5-FU-NPs及5-FU溶液同時作用于人宮頸癌HeLa細(xì)胞及人肺癌A549細(xì)胞，MTT法檢測各組細(xì)胞活性。結(jié)果顯示，PS-CS-5-FU-NPs組對人宮頸癌HeLa細(xì)胞及人肺癌A549細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯強(qiáng)于CS-5-FU-NPs組及5-FU溶液組（P<0.05）。在體外試驗中，將PS-CS-NPs和CS-NPs用FITC進(jìn)行熒光標(biāo)記，同時作用于人宮頸癌HeLa細(xì)胞，并將細(xì)胞核用Hoechst 33258染色。結(jié)果顯示，在用CS-NPs和PS-CS-NPs處理3 h后，F(xiàn)ITC的綠色熒光在細(xì)胞表面累積，表明納米粒與細(xì)胞膜的初始有效附著有利于納米粒進(jìn)一步被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。隨著孵育時間的延長，CS-NPs的綠色熒光分散在整個細(xì)胞質(zhì)中，只有少量弱綠色熒光點(diǎn)位于細(xì)胞核中。來自PS-CS-NPs的更強(qiáng)的綠色熒光主要集中在人宮頸癌HeLa細(xì)胞的細(xì)胞核上。結(jié)果顯示，與CS-NPs比較，PS-CS-NPs有效地促進(jìn)了核移位。在體內(nèi)試驗中，PS-CS-5-FU-NPs處理的HeLa宮頸癌移植瘤裸鼠腫瘤的體積較CS-5-FU-NPs及5-FU都有減小。因此，PS修飾的殼聚糖納米粒，不僅增加了化療藥物對腫瘤細(xì)胞的靶向作用，而且對腫瘤細(xì)胞核的靶向性也有所提高。

3 結(jié)語

殼聚糖納米粒良好的生物相容性和生物降解性已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于納米給藥系統(tǒng)，其表面帶正電荷的氨基這一特性，為其靶向遞送藥物帶來了新的進(jìn)展。除了上述靶向配體外，小分子的甘草酸[30]，大分子的轉(zhuǎn)鐵蛋白[31]、纈氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-谷氨酸環(huán)肽[32]、促黃體生成素釋放激素[33]及MUC1[34]等已應(yīng)用于殼聚糖納米粒的主動靶向修飾。其中，MUC1是一種異源二聚體跨膜糖蛋白，在多種上皮來源的腫瘤組織中異常表達(dá)，而在正常細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，因而成為一個引人注目的治療靶標(biāo)。然而，這種單個配體修飾的納米粒在進(jìn)行受體-配體相互作用時易受到腫瘤微環(huán)境動態(tài)性及異質(zhì)性的影響，從而導(dǎo)致受體介導(dǎo)作用的部分失效[35]。此外，并不是所有的靶向受體都僅僅在靶細(xì)胞上過量表達(dá)，這會導(dǎo)致單配體修飾納米粒與靶向受體結(jié)合的不足[36]。因此，未來研究的重點(diǎn)應(yīng)對殼聚糖納米粒表面進(jìn)行精密的結(jié)構(gòu)修飾以及多重靶點(diǎn)設(shè)計，從而進(jìn)一步提高殼聚糖納米粒的靶向性。

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（收稿日期：2018-03-26 修回日期：2018-05-18）

（編輯：余慶華）