>楊麗娜，吳萬垠，李 琦

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405； 2. 廣東省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣州 510405； 3. 深圳市中醫(yī)院腫瘤與血液病科，廣東 深圳 518033)

奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，其抗瘤譜廣，包括腸癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴瘤等惡性腫瘤。然而周圍神經(jīng)毒性已成為其劑量限制性毒性[1]，外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá) 90.5%[2-5]。奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性(oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN)的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有鈉離子通道致神經(jīng)興奮性的改變[6-7]、神經(jīng)生長因子(NGF)表達(dá)下調(diào)[8-9]、脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)元的損傷[10]等學(xué)說。預(yù)防措施包括減少接觸冷刺激和藥物治療[11]，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中[12-16]。

中醫(yī)外治法源遠(yuǎn)流長，《黃帝內(nèi)經(jīng)》 云:“痹不(仁)腫痛……可燙熨及火灸刺而去之”“可按、可藥、可浴”“其有邪者， 漬形以為汗”。吳師機(jī)[17]云： “外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳?！痹絹碓蕉嗟难芯勘砻?，中醫(yī)藥在預(yù)防OIPN方面具有一定優(yōu)勢[18-22]。本文通過系統(tǒng)分析文獻(xiàn)，對中醫(yī)外治法防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，尋找用藥規(guī)律，以期指導(dǎo)臨床用藥及實(shí)驗(yàn)研究。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由2名評價(jià)員獨(dú)立檢索以下數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等有關(guān)內(nèi)容。所有數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間為各庫建庫時(shí)間至 2017年5月。檢索詞中文以“奧沙利鉑”“周圍神經(jīng)毒性或外周神經(jīng)毒性”“中醫(yī)外治”“中藥外洗”“中藥薰藥或中藥熏藥”“中藥貼敷或中藥敷貼”，英文以“Oxaliplatin- induced peripheral neurotoxicity”“peripheral neurotoxicity induced by Oxaliplatin”“external treatment of TCM”“Chinese herb medicine”“Chinese traditional medicine herb”為檢索詞，在數(shù)據(jù)庫主題詞或關(guān)鍵詞字段中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)；(2)研究對象：經(jīng)組織病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤且化療方案中使用奧沙利鉑的患者，既往使用奧沙利鉑且神經(jīng)毒性分級為0級；性別年齡不限；肝腎功能基本正常；心電圖正?；蛘叽笾抡?；既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或者頸椎病引起上肢感覺障礙；無末梢感覺障礙的糖尿病患者；四肢無外傷史或者明顯畸形；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為奧沙利鉑≥85 mg/m2聯(lián)合使用中藥外治法(包括中藥外洗、薰藥、熏藥、貼敷等，不包括針灸、理療儀治療)；對照組干預(yù)措施為溫水浸泡或使用防寒保暖措施；(4)結(jié)局指標(biāo)：觀察治療結(jié)束后，觀察時(shí)間≥21 d，≥1 級周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率、≥2 級周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。神經(jīng)毒性按照Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定[23]：0級：無感覺異常；1級：感覺異?；蚋杏X遲鈍(遇冷引起)，1周內(nèi)可完全消退；2級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d內(nèi)可完全消退；3級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d內(nèi)不能完全消退；4級：感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究對象基線資料不一致，無可比性；試驗(yàn)組采用中藥內(nèi)服或靜脈給予營養(yǎng)神經(jīng)或改善微循環(huán)藥物；無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；無數(shù)據(jù)或不能獲取全文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取一般資料包括研究者姓名、發(fā)表年份、病例數(shù)，研究特征包括試驗(yàn)組干預(yù)方式及具體中藥劑量、奧沙利鉑使用劑量(mg/m2)、試驗(yàn)組中藥外用溫度及單次使用時(shí)間、指標(biāo)終點(diǎn)觀察時(shí)間以及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

研究質(zhì)量評價(jià)使用 Cochrane 協(xié)作組提供的研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，并以95% CI表示。卡方檢驗(yàn)用于異質(zhì)性檢驗(yàn)，若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤ 50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2> 50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Egger′ s test檢驗(yàn)倒漏斗圖的對稱性，從而識別納入研究文獻(xiàn)是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本情況

圖1表1顯示，檢索中文文獻(xiàn)45篇，共有8篇[ 24-31]隨機(jī)對照文獻(xiàn)納入本次Meta分析。8項(xiàng)研究共納入患者805例，其中治療組401例，對照組404例。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

圖2顯示，根據(jù) Cochrane Reviewers 5.3 隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià) 7 條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。納入的8項(xiàng)研究在國內(nèi)進(jìn)行，所有研究均提及隨機(jī)分組，其中2篇提及隨機(jī)數(shù)字表法，6篇未提及隨機(jī)數(shù)字表法，8項(xiàng)研究均未提及分配隱藏和盲法，8項(xiàng)研究未評價(jià)治療過程中的盲法，8項(xiàng)研究未評價(jià)測量結(jié)果過程中的盲法，8項(xiàng)研究中均完整評價(jià)了每個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中6項(xiàng)無失訪人數(shù)，2項(xiàng)有失訪人數(shù)且說明原因，8項(xiàng)研究完整地報(bào)告了各個(gè)結(jié)局指標(biāo)，未出現(xiàn)選擇性報(bào)告，8項(xiàng)研究無其他偏倚。

2.3 高頻中藥統(tǒng)計(jì)

表2顯示，根據(jù)納入的8篇文獻(xiàn)(其中1篇文獻(xiàn)并未提及具體的處方組成)進(jìn)行中藥外治法處方中頻數(shù)大于2的中藥統(tǒng)計(jì)，共計(jì)10味中藥。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 中醫(yī)外治法防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的療效 8個(gè)隨機(jī)對照研究均對比了中醫(yī)外治法(7個(gè)研究采用中藥外洗，1個(gè)研究采用中藥穴位貼敷)與采用防寒保暖常規(guī)治療預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的療效，各研究間無異質(zhì)性。納入805例患者M(jìn)eta分析結(jié)果提示，對比防寒保暖常規(guī)治療，中醫(yī)外治法可降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.23，95%CI(0.16, 0.31)，P< 0.00001]。

表1 納入研究的一般特征

圖2 納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

表2 納入8篇文獻(xiàn)中10味中藥使用頻數(shù)大于2的中藥統(tǒng)計(jì)

2.4.2 中醫(yī)外治法治療嚴(yán)重神經(jīng)毒性的療效 圖3、4顯示，Meta分析結(jié)果提示，試驗(yàn)組2級以上嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.41，95% CI(0.32, 0.51)，P<0.00001]。

圖3 試驗(yàn)組與對照組防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較

圖4 試驗(yàn)組與對照組防治2級以上奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較

2.4.3 發(fā)表偏倚的檢測結(jié)果 圖5顯示，對本研究納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)，漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚。

圖5 漏斗圖

3 討論

奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性包括急性和慢性兩類，隨著奧沙利鉑累積劑量增加，其發(fā)生率增加，程度加重，持續(xù)時(shí)間延長。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對奧沙利鉑神經(jīng)毒性的治療在于劑量調(diào)整、神經(jīng)保護(hù)和癥狀緩解，但仍然沒有一個(gè)有效合理的治療手段。奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)主要是肢體麻木、疼痛，因?qū)ζ渲嗅t(yī)病機(jī)認(rèn)識的不同，各個(gè)研究辨證處方紛繁多樣。陳群偉[32]歸類中醫(yī)諸多有麻木不仁表現(xiàn)的疾病，并分析其與奧沙利鉑神經(jīng)毒性臨床特征之間的關(guān)系，認(rèn)為該病歸屬血痹、絡(luò)病最為妥，脾胃功能衰弱導(dǎo)致營氣不足，進(jìn)而導(dǎo)致營衛(wèi)失調(diào)或營衛(wèi)俱不足終致絡(luò)脈不通，可能是奧沙利鉑神經(jīng)毒性的關(guān)鍵病機(jī)。王媛媛[21]等研究發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)通絡(luò)散外用可顯著改善奧沙利鉑所致的神經(jīng)病理性疼痛，其作用機(jī)制可能與抑制脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞活化進(jìn)而介導(dǎo)的傷害性信號傳遞有關(guān)。內(nèi)服中藥有可能加重患者消化道反應(yīng)，使化療期間的臨床應(yīng)用受到限制。采用中醫(yī)外治法可以避免口服藥在消化道的被分解破壞，使病變局部藥物濃度增加，具有易接受、副作用小、起效快、療效高的特點(diǎn)[27]。本研究Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治法防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的治療有效，并可降低嚴(yán)重神經(jīng)毒性的發(fā)生率，可在臨床上廣泛應(yīng)用。8組研究組方均以活血中藥為主，其中紅花、附子、桂枝和川芎居前四位。研究表明，紅花中的羥基紅花黃色素(HSYA) 可以通過抑制血小板活化因子(PAF) 所致的血小板黏附、釋放及血小板內(nèi)游離 Ca2 +濃度升高而使血小板活化受到抑制，緩解血栓的形成、炎癥反應(yīng)等病理變化，改善局部微循環(huán)[33]，促進(jìn)血液循環(huán)等作用而對神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用； HSYA 可以清除羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧化而保護(hù)細(xì)胞膜，通過清除氧自由基減輕其對組織的損傷。在神經(jīng)損傷早期，紅花可抑制局部血栓形成，增加纖溶酶活性，防止神經(jīng)束內(nèi)和束間形成過多的纖維瘢痕而阻礙神經(jīng)軸突的生長，大量增生的血管能提供神經(jīng)再生的營養(yǎng)物質(zhì)及氧分，促進(jìn)神經(jīng)再生。同時(shí)進(jìn)一步的研究表明，紅花注射液可能具有類似神經(jīng)生長因子的作用促進(jìn)神經(jīng)增長[34]。研究表明，附子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抗炎、鎮(zhèn)痛、耐缺氧作用[35-37]。桂枝及其復(fù)方均可提高神經(jīng)因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[38]，改善奧沙利鉑導(dǎo)致的背根神經(jīng)節(jié)核仁變化，下調(diào)鈉離子通道亞型Nav1.7蛋白及基因表達(dá)量的增加[39]。研究表明，川芎提取物川芎嗪可促進(jìn)大鼠脊髓急性損傷模型損傷段脊髓神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[40]。因此，中藥外治法改善奧沙利鉑導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制可能與抗炎、鎮(zhèn)痛、耐缺氧、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)有關(guān)。奧沙利鉑的周圍神經(jīng)毒性在傳統(tǒng)中醫(yī)理論中的基本病機(jī)可能與血痹、絡(luò)病有關(guān)。

中醫(yī)外治法起效主要可能與紅花、附子、桂枝和川芎活血通經(jīng)、溫通經(jīng)脈、活血止痛、祛寒除濕的功效相關(guān)。紅花、附子、桂枝和川芎可能為臨床治療選擇基礎(chǔ)方藥，其作用機(jī)制可通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究探討。目前已有的研究表明，中醫(yī)外治法防治奧沙利鉑具有一定的潛力和療效，但仍存在不少問題，如設(shè)計(jì)方案不夠規(guī)范，達(dá)不到國際循證醫(yī)學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，缺乏真正的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)。另外，由于中醫(yī)藥存在辨證、藥物等差異，臨床運(yùn)用的變異性較大，各研究間缺乏可比性，導(dǎo)致無法進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)評價(jià)，無法提供更有力的證據(jù)支持，不利于研究結(jié)果的推廣。

中醫(yī)藥治療本病確有一定優(yōu)勢及潛力，但在目前臨床研究中仍存在不少問題。一是納入8篇文獻(xiàn)均為中文；二是本組研究質(zhì)量分析缺乏大宗樣本，多數(shù)文章對隨機(jī)方法、過程描述不清楚，隱蔽分組不清楚且未提出盲法，隨訪時(shí)間不長；三是奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性缺乏量化的評判標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)降低本次系統(tǒng)評價(jià)的證據(jù)力度?；谝陨咸峒暗钠?，盡管中醫(yī)外治法治療奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性“有效”，但其臨床有效性、安全性評價(jià)仍需進(jìn)一步的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究。

綜上，由于文獻(xiàn)質(zhì)量和樣本有限，本研究結(jié)論只能作為評價(jià)中醫(yī)外治法防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性療效的參考，更確切的結(jié)論有待于更規(guī)范化、嚴(yán)格的設(shè)計(jì)方案，大樣本、多中心、隱藏和盲法的實(shí)施為高質(zhì)量的英文文獻(xiàn)的發(fā)表提供良好的基礎(chǔ)。同時(shí)高質(zhì)量及高影響力的臨床數(shù)據(jù)將為中醫(yī)藥臨床辨證治療奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性提供更可靠、有力的證據(jù)支持。