王洋 楊榕 單玲 袁景

痛風(fēng)是一種由于嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致SUA升高, 尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)及周圍組織, 引起關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作的疾病, 可出現(xiàn)骨破壞和關(guān)節(jié)功能障礙, 常伴有高血壓、腦卒中、高血脂、糖尿病、動脈硬化、冠心病等［1,2］。通過長期持續(xù)控制尿酸水平、控制炎癥可預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作。黃連素(又名鹽酸小檗堿, berberine)是從天然毛茛科黃連等中提取的活性生物堿。黃連素既往因其抗炎、抗菌作用是臨床上治療細(xì)菌性痢疾和胃腸炎的常用藥物, 近10年來研究發(fā)現(xiàn)［3］, 黃連素還具有改善胰島素抵抗、降血脂、降尿酸等功效。本研究旨在觀察黃連素聯(lián)合苯溴馬隆治療高尿酸血癥伴痛風(fēng)臨床療效和安全性, 及其對炎癥因子的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月～2 0 1 5年5月遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的高尿酸血癥伴痛風(fēng)患者58例為研究對象。其中男54例, 女4例, 平均年齡(42.5±13.5)歲。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組, 各29例。兩組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05；1mmHg=0.133kPa

項(xiàng)目 試驗(yàn)組(n=2 9) 對照組(n=2 9) χ2/t P男/女 2 7/2 2 7/2 0 >0.0 5平均年齡(年) 4 2.7±1 3.4 4 2.3±1 3.6 0.1 1 >0.0 5平均病程(年) 5.6±3.5 5.5±3.4 0.0 0 >0.0 5 B M I(k g/m2) 2 2.3±2.4 2 2.1±2.5 0.3 1 >0.0 5 S B P(m m H g) 1 4 0.5±2 0.4 1 3 8.8±1 9.5 0.3 2 >0.0 5 N B P(m m H g) 8 0.5±1 0.5 8 0.3±1 0.4 0.0 7 >0.0 5

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有痛風(fēng)病史, 符合《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》［4］；②SUA：男性≥420μmol/L, 女性≥360μmol/l；③年齡18～78歲；④簽署知情同意書并遵守研究方案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性痛風(fēng)發(fā)作期；②嚴(yán)重肝腎功能不全；③嚴(yán)重心臟、肺部疾??；④長期酗酒及嚴(yán)重免疫缺陷疾??；⑤孕婦及哺乳期；⑥泌尿系統(tǒng)結(jié)石；⑦對研究藥物黃連素、苯溴馬隆過敏。

1.4 方法 試驗(yàn)組聯(lián)合使用鹽酸黃連素片(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H21022453, 規(guī)格：100mg/片)300mg/次, 3次/d口服及苯溴馬隆(商品名：立加利仙, 德國赫曼大藥廠, 昆山龍燈瑞迪制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字J20040001, 規(guī)格：50mg/片)50mg/次, 1次/d口服。對照組使用苯溴馬隆50mg/次, 1次/d口服。兩組療程均為12周, 均采用低嘌呤飲食、多飲水、碳酸氫鈉1.0g/次, 3次/d口服等基礎(chǔ)治療。

1.5 觀察指標(biāo) 于治療前、治療1 2周化驗(yàn)SUA、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS、ALT、Cr水平, 計算HOMA-IR［FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5］。 觀 察hs-CRP、IL-1β、IL-18水平變化, 其中, 采用免疫比濁法檢測hs-CRP, 采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測IL-1β、IL-18, 具體檢測嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。觀察并記錄兩組在治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況, 電話隨訪, 如有急性痛風(fēng)發(fā)作, 立即聯(lián)系隨訪醫(yī)生, 停止降尿酸藥物, 予對癥治療。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示, 采用秩和檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各生化指標(biāo)比較 經(jīng)過12周治療,兩組患者SUA水平與治療前比較均有明顯下降, 差異具有有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 試驗(yàn)組較對照組下降明顯, 差異統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組FPG均較治療前有所下降, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。試驗(yàn)組治療后TG、TC、LDL-C較治療前均有明顯下降, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后試驗(yàn)組HDL-C較治療前升高, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。試驗(yàn)組治療后TG、TC、HDL-C、LDL-C均優(yōu)于對照組治療后,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=20.91, 19.84, 3.30, 9.08, P＜0.05)。試驗(yàn)組治療后FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.2 兩組患者炎癥指標(biāo)水平變化比較 治療后試驗(yàn)組hs-CRP、IL-18、IL-1β較治療前均明顯下降, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 治療后對照組較治療前比較水平有所下降, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 試驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.26, 6.12, 5.23, P＜0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后各生化指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者治療前后各生化指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比較, aP＜0.0 5；與對照組治療后比較, bP＜0.0 5

項(xiàng)目 試驗(yàn)組(n=2 9) t P 對照組(n=2 9) t P治療前 治療后 治療前 治療后S U A(μm o l/L) 6 0 4±8 8.5 7 3 3 2±5 4.8 6a b 1 4.0 6 <0.0 5 6 0 1±8 7.5 1 4 0 2±5 3.2 5a 1 0.4 6 <0.0 5 F P G(m m o l/L) 5.6 0±0.8 1 5.3 0±0.6 3 1.5 7 >0.0 5 5.6 1±0.8 2 5.5 1±0.6 8 0.5 1 >0.0 5 T G(m m o l/L) 2.7 8±0.2 1 1.2 8±0.1 2a b 3 3.4 0 <0.0 5 2.7 6±0.2 2 2.6 9±0.1 8 1.3 3 >0.0 5 T C(m m o l/L) 5.8 7±0.2 4 4.2 2±0.1 3a b 3 4.1 8 <0.0 5 5.9 1±0.2 3 5.8 3±0.2 1 1.3 8 >0.0 5 H D L-C(m m o l/L) 1.0 2±0.1 4 1.2 1±0.1 5a b 4.9 9 <0.0 5 1.0 1±0.1 4 1.0 8±0.1 5 2.3 6 >0.0 5 L D L-C(m m o l/L) 3.9 6±0.1 7 3.2 1±0.1 3a b 1 8.8 1 <0.0 5 3.9 5±0.1 5 3.8 9±0.1 3 1.6 3 >0.0 5 A L T(U/L) 3 2.2 0±3.5 7 3 1.4 0±3.2 6 0.8 9 >0.0 5 3 3.1 0±3.6 1 3 2.4 1±3.3 4 0.7 7 >0.0 5 C r(U/L) 6 2.7 6±4.1 7 6 0.6 7±4.2 2 1.9 0 >0.0 5 6 2.8 7±4.2 5 6 0.7 6±4.1 5 1.9 1 >0.0 5 F I N S(m U/L) 1 4.3 7±1.7 8 1 0.2 4±1.2 5 1 0.2 3 <0.0 5 1 4.2 2±1.5 7 1 3.5 0±1.2 8 1.9 1 >0.0 5 H O M A-I R 3.2 3±0.4 6 2.6 7±0.3 7 5.1 1 <0.0 5 3.1 0±0.5 7 2.8 7±0.4 2 1.7 5 >0.0 5

表3 兩組患者炎性指標(biāo)水平變化比較［M(P2 5, P7 5)］

2.3 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后試驗(yàn)組無明顯不良反應(yīng)發(fā)生, 發(fā)生率為0(0/29)；對照組有5例患者治療過程中誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作, 發(fā)生率為17%(5/29), 兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.47, P＜0.05)。

3 討論

痛風(fēng)是一種以高尿酸血癥為主要表現(xiàn)的代謝性疾病, 尿酸鈉晶體沉積于關(guān)節(jié)及周圍組織, 引起關(guān)節(jié)炎的反復(fù)發(fā)作。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn), 痛風(fēng)發(fā)病中代謝-免疫-炎癥是一個相互影響的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)［5-8］。隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變, 肥胖等代謝綜合征患者明顯增多, 造成胰島素抵抗、血脂代謝異常, 脂肪細(xì)胞因子的分泌變化影響胰島素敏感性、引起低度炎癥反應(yīng), 造成體內(nèi)炎癥因子明顯升高引起尿酸產(chǎn)生排泄異常, 導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生, 炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)尿酸鈉晶體生成是促發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要原因, 而且, 脂肪代謝紊亂及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的亞臨床尿酸鹽沉積在痛風(fēng)發(fā)生前已經(jīng)開始［9-12］。通過長期持續(xù)控制尿酸水平、控制炎癥可預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作。

近年來, 國內(nèi)外對黃連素的藥理作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了大量研究, 發(fā)現(xiàn)黃連素保護(hù)血管內(nèi)皮、改善胰島素抵抗、降糖降脂、抗炎抗癌抗氧化等方面具有良好的作用［13-17］。本研究主要就黃連素降尿酸、抗炎方面的作用機(jī)制及療效加以論證。趙洪濤等［18］在動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn), 黃連素是可以降低大鼠體內(nèi)黃嘌呤氧化酶的活性, 黃嘌呤氧化酶既能催化次黃嘌呤生成黃嘌呤, 又能催化黃嘌呤生成尿酸, 起到減少尿酸的生成的作用。黃連素降尿酸的作用還可能有以下方面［19,20］：①黃連素可擴(kuò)張血管, 改善腎臟血流, 增加尿酸排泄；②黃連素可以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài), 胰島素抵抗會使尿酸生成增多, 從而促使尿酸生成下降。③增加人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子(hUAT)的活性。陳穎等［21］研究發(fā)現(xiàn)LDL-C是通過抑制hUAT的表達(dá), 抑制腎臟對尿酸的排泄, 使SUA增加。黃連素可以降低LDL-C, 從而減少對hUAT的抑制, 增加尿酸的排泄, 使SUA水平下降?？寡讬C(jī)制主要包括如下［22］：①黃連素通過抑制白細(xì)胞趨化性運(yùn)動, 降低炎癥組織中前列腺素E2的含量, 來中止或緩解炎癥反應(yīng)；②黃連素能抑制巨噬細(xì)胞釋放一氧化氮、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β, 減輕炎癥反應(yīng)［23］。黃連素通過降尿酸及控制炎癥因子的雙重作用來控制痛風(fēng)的發(fā)作。

王敏儀等［24］對黃連素治療多囊卵巢綜合征的Meta分析結(jié)果表明, 黃連素在降低腰臀比(WHR)、FINS、TC及LDL-C、改善胰島素抵抗等方面均有良好療效, 本研究結(jié)果與此結(jié)果一致。經(jīng)過12周治療后, 試驗(yàn)組TG、TC、LDL-C、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療后試驗(yàn)組hs-CRP、IL-18、IL-1β較治療前均明顯下降, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 試驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組, 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.26, 6.12, 5.23,P＜0.05)。證實(shí)了在痛風(fēng)的間歇期, 炎癥反應(yīng)也是存在的, 聯(lián)合應(yīng)用黃連素較單用苯溴馬隆能有效減少炎癥因子, 控制炎癥反應(yīng), 且治療期間未誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作, 療效確切, 作用安全。

綜上所述, 黃連素來源于天然植物, 其不良反應(yīng)少, 價格低廉, 具有明確的降尿酸作用, 但其在痛風(fēng)患者中的應(yīng)用國內(nèi)很少報告, 本研究主要目的是觀察黃連素在高尿酸血癥患者中應(yīng)用的療效、安全及對炎癥因子的作用, 但本研究患者例數(shù)少, 試驗(yàn)時間短, 需要更加嚴(yán)謹(jǐn)、全面、大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對照研究, 進(jìn)一步探索黃連素在痛風(fēng)治療中的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn), 以及閾劑量、安全性及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同機(jī)制等問題。