何海燕 黃華平 康秀華 傅靜

[摘要] 目的 探討亞低溫治療技術對重型創(chuàng)傷性腦損傷（sTBI）患者預后的影響，為臨床實踐提供循證依據。 方法 通過系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane library、clnicaltrials.gov及中國知網數據庫從建庫至2017年6月間發(fā)表的與研究主題相關的所有隨機對照臨床試驗。由兩名研究人員獨立地閱讀、提取入選研究中的數據。研究結局變量為患者死亡率及神經功能恢復狀況。運用Review Manager 5.3及CMA3.0對收集的數據進行分析，同時運用TSA 0.9對研究結果的可靠性進行評估。 結果 共計14篇文獻納入本研究，涉及2024例sTBI患者，分為亞低溫治療組與常溫治療組；合并后的結果表明，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR = 0.92，95%CI=0.74～1.14，P = 0.43），TSA分析提示該結論較為肯定；同時發(fā)現亞低溫治療有利于患者的遠期神經功能恢復（RR = 1.23，95%CI=1.02～1.49，P = 0.03），但TSA分析顯示該結論還需要更多研究證實。 結論 亞低溫治療有助于改善患者的遠期神經功能恢復，但無助于降低患者的死亡率。基于納入文獻的整體質量偏低，需要更多高質量的臨床研究對結果進行驗證。

[關鍵詞] 亞低溫；創(chuàng)傷性腦損傷；預后；系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R651.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0056-07

[Abstract] Objective To explore the effects of hypothermia on prognosis in severe traumatic brain injury （sTBI） patients， and provide the best evidence to clinical practice. Methods The databases PubMed， the Cochrane library， clnicaltrials.gov and CNKI were systematically searched from their inception to June 2017 to identify relevant randomized controlled trials （RCTs）. Two authors independently reviewed and extracted data from included studies. The outcome variables of the study were mortality and neurologic recovery. All data was analyzed by Review Manager version 5.3 and CMA version 3.0， TSA version 0.9 beta was applied to estimate whether the pooled outcome was conclusive. Results A total of 14 trials involving 2024 sTBI patients divided into subhypothermia treatment group and normal temperature treatment group were included in this study. The pooled results showed that there was no significant statistical difference in mortality between two groups （RR = 0.92， 95%CI=0.74-1.14， P = 0.43）， and TSA indicated that the current available evidence was conclusive. However， patients receiving hypothermia therapy had better neurological outcome than those receiving normothermia therapy （RR=1.23， 95%CI=1.02-1.49， P = 0.03）， and TSA indicated that more studies should be included to clarify this issue. Conclusion Hypothermia can improve long-term neurological recovery for sTBI patients， but which is not helpful to decrease the mortality. Based on the low overall quality of included articles， more high-quality studies are needed to verify these results.

[Key words] Hypothermia； Traumatic brain injury； Prognosis； Systematic review

隨著經濟社會的發(fā)展，創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）已成為死亡率及致殘率高、醫(yī)療花費高的主要公共問題之一[1]。TBI發(fā)生后常產生如電解質紊亂、興奮性毒性及發(fā)熱等在內的系列并發(fā)癥[2]。高熱增加腦組織氧代謝、加重腦水腫、升高顱內壓導致腦細胞損害甚至不可逆病變，已成為影響患者預后的重要因素之一[3]。有效防止和減輕繼發(fā)性損傷是降低TBI死殘率和提高生存質量的關鍵。近年來，亞低溫治療技術（即綜合運用各種手段將患者目標體溫控制在32～35℃的恒定溫度）在院外心跳驟停患者中的腦保護作用已被證實[4]，在治療中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷中的作用卻尚不明確。盡管之前有研究表明亞低溫治療能夠使TBI患者獲益[5]，但后續(xù)的研究特別是B-HYPO[6]及EuroTherm3235[7]卻得出相反結論。因此，有必要綜合分析現有證據來明確亞低溫治療對TBI患者預后的影響，為臨床提供較為可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過系統(tǒng)性的檢索PubMed、Cochrane library、clnicaltrials.gov以及中國知網（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）數據庫從建庫至2017年6月30日間中、英文發(fā)表的與研究主題相關的所有隨機對照臨床試驗。英文檢索主題詞為：“brain/head injury”“traumatic brain injury”“head trauma”“hypothermia”“cooling”“neurocritical care”；中文檢索關鍵詞為：“腦外傷”“腦創(chuàng)傷”“創(chuàng)傷性腦損傷”“亞低溫”。通過手工檢索已有文獻的參考文獻來獲取潛在的其他研究，并于2017年11月30日進行更新檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

所有納入的研究必須符合以下納入標準：①研究對象必須為成人重型創(chuàng)傷性腦損傷（sTBI）。sTBI診斷標準：有明確腦外傷史；有腦外傷癥狀及體征；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale， GCS）評分≤8分。②干預措施為亞低溫治療，即將體溫控制在32～35℃。③常規(guī)措施為將體溫控制在36℃及以上。④必須至少報告1項研究結局變量，如死亡率、神經功能狀況、并發(fā)癥發(fā)生率等。⑤研究類型為隨機對照臨床試驗，且對研究方法有較為詳細的描述。排除標準：①研究中混雜有其他腦損傷類型且無法進行分層分析；②研究的樣本量偏?。ū狙芯慷x為<40篇）；③研究為綜述、個案報道、研究方案及會議摘要；④重復發(fā)表的研究。

1.3 數據提取及文獻質量評價

由兩名研究人員對檢索到的文獻進行獨立的閱讀分析、信息提取和質量評價。若兩人持有不同意見，則通過討論達成一致。提取的信息包括：研究作者、研究地點、發(fā)表時間、患者基線數據、干預措施及研究結局變量。研究結局指標主要包括患者死亡率、遠期神經功能狀況。

應用Cochrane風險評估手冊對納入的研究進行方法學質量評價[8]，評價內容：隨機分配方法、分配隱藏方法、實驗對象盲法、數據收集盲法、結果完整性、采用意向性分析法（ITT）、基線具有可比性。完全滿足上述標準，發(fā)生偏倚的可能性較小，則評為A級；部分滿足上述標準，發(fā)生偏倚的可能性為中等，則評為B級；完全不滿足上述標準，發(fā)生偏倚的可能性較高，則評為C級。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3軟件進行數據分析。對于二分類變量值，采用相對危險度（RR）和95%CI表示。運用χ2檢驗分析研究間的統(tǒng)計學異質性[9]。當研究間具有明顯異質性（I2 >50% 且P <0.10）時，采用隨機效應模型進行分析；反之，采用固定效應模型進行分析。采用CMA 3.0軟件中的Egger檢驗分析潛在的發(fā)表偏倚。采用TSA 0.9軟件對各研究結果的可靠性進行評估[10]。所有檢驗均雙側且以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻的檢索及篩選過程

共檢索出中文文獻36篇，外文文獻241篇。經過初步閱讀后剔除重復文獻173篇，剩余104篇。經過仔細閱讀文獻的摘要及全文，剔除59篇不相關文獻。對剩余的文獻嚴格對照納入與排除標準，共排除文獻32篇；其中非隨機對照研究11篇，9篇文獻因納入的樣本量小于40篇而被剔除，9篇文獻研究的對象為兒童，3篇為試驗的研究設計方案。另外，在更新檢索中發(fā)現1篇文獻符合標準[11]。最終，共計14篇文獻[5-7，11-21]被納入分析。見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

14篇文獻均為外文文獻，主要為中國和美國學者所發(fā)表，共計納入2024例sTBI患者。均分為亞低溫治療組與常溫治療組，所有文獻納入的目標溫度值設定在32～35℃，但持續(xù)的時間各異，多數的持續(xù)時間≥48 h。隨訪的時間從3～24個月不等，以6個月為主。見表1。

2.3 納入文獻的方法學質量評價

納入的文獻多數未對隨機、隱藏及盲法進行充分描述，僅有4篇文獻在統(tǒng)計學方法上采用了ITT?？傮w評價上，4篇文獻被評為A級[6-7，13-14]，3篇文獻被評為B級[5，11，19]，其余7篇被評為C級[12，15-18，20-21]。見表2。

2.4 結局指標

2.4.1 兩組患者死亡率 所有文獻均提供了兩組患者的死亡率；合并后的結果表明兩組患者間死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR = 0.92，95%CI=0.74～1.14，P = 0.43）；經異質性檢驗，具有中等異質性（P = 0.02，I2 = 49%）。見圖2。TSA分析顯示累計Z曲線雖未突破傳統(tǒng)界值及TSA界值，但突破無效界值限，證明兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義且不需要更多的研究進行證明（校正95%CI=0.65～1.29）。見圖3。

2.4.2 遠期神經功能結局 14篇文獻數據合并后的結果表明，亞低溫治療有助于提升sTBI患者的神經功能恢復（格拉斯哥結局評分，GOS）（RR = 1.23，95%CI=1.02～1.49，P = 0.03）；且在12個月及以后的隨訪中表現出優(yōu)勢（P < 0.01）。經異質性檢驗，具有中等異質性（P = 0.0001， I2 = 68%）。TSA分析顯示累計Z曲線既未突破傳統(tǒng)界值，也未突破TSA界值，說明亞低溫治療對sTBI患者神經功能的恢復效果還需要更多研究進行驗證（校正95%CI = 0.91～1.66）。見圖4、5。

2.5 發(fā)表偏倚分析

經Egger檢驗對“死亡率”結局中納入的文獻進行發(fā)表偏倚分析，提示不存在發(fā)表偏倚（t = 1.01，95%CI=-2.67～0.98，P = 0.33）。見圖6。

3 討論

TBI發(fā)生后，除創(chuàng)傷本身所導致的細胞損傷外，將引發(fā)包括腦缺血缺氧、炎性反應、代謝障礙以及腦水腫等在內的一系列繼發(fā)性腦損傷。大量學者認為亞低溫治療具有降低腦氧代謝，減少腦氧耗，減少腦組織乳酸堆積；降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫；減少缺血-再灌注損傷后的細胞凋亡，促進神經再生等作用[22]，因而該技術被廣泛應用于TBI患者的治療中。但Maekawa等[6]（BHYPO研究）將148例TBI患者按照2∶1的比例隨機分配進亞低溫治療和常溫治療組，在6個月的隨訪中發(fā)現兩組患者的GOS評分（RR = 1.24，P = 0.60）及死亡率無差異（RR = 1.82，P = 0.18）；同時，在Andrews等[7]（Eurotherm3235研究）的研究中得出了相似結論。因此，針對研究結論相互矛盾，不能有效指導臨床實踐的現狀，特開展這一主題的循證研究。

研究合并后的結果發(fā)現，亞低溫治療并不能降低患者的死亡率，但在一定程度上能夠改善患者的遠期神經功能恢復。這與Crossley等[23]的研究結果不一致。但需要注意的是，該研究納入了許多樣本量偏小、方法學質量偏低文獻，其中存在的偏倚可能對結果產生影響。本研究在納入兩項最新研究[6-7]結果的基礎上進行分析方法學的改進，提高了結果的可信度。首先，排除樣本量小于40的文獻，避免統(tǒng)計分析所導致的偏倚；其次，引入TSA分析，避免了因研究的納入增大隨機誤差和Ⅰ型錯誤率。

研究發(fā)現亞低溫治療并不能降低TBI患者的死亡率，其可能的原因在于該類患者病情往往危重、復雜，影響其死亡的因素較多，如高血糖[24]、凝血功能障礙[25]等，控制體溫僅是綜合治療措施之一。同時，盡管合并結果顯示亞低溫治療可以改善TBI患者的遠期神經功能恢復，但受各納入文獻在治療溫度、開始時機及持續(xù)時間方面差異的影響，TSA分析揭示該結論還需更多的研究來證實。對于最佳治療溫度，全部文獻設置在32～35℃的恒定溫度；但Nielsen等[26]在院外心臟驟停患者中開展的研究表明，接受亞低溫治療（溫度設定為33℃）的患者并未獲益更多。2007年，美國《重型顱腦創(chuàng)傷救治指南》第3版[27]已經將48 h及以上長時程亞低溫作為Ⅱ級證據推薦使用。Jiang等[28]的研究也表明相較于2 d，持續(xù)5 d的長時亞低溫治療有利于降低顱內壓，改善患者的6個月神經功能狀況。

在亞低溫治療過程中，適宜的復溫速率也尤為重要。TBI患者在復溫過程中的死亡率增高與復溫速度過快導致血氧濃度降低、腦灌注不平衡、反跳性高熱等有關[29]。楊莘等[30]研究發(fā)現，當患者復溫達36.5℃時，復溫速率>0.10 ℃/h組患者的顱內壓值明顯增高。鑒于該研究納入的樣本量偏少，未來有必要設計更多研究來探討TBI患者亞低溫治療后的最佳復溫速度。

本研究存在的局限性主要表現：①研究納入的文獻總體質量偏低，多數研究表明為隨機對照研究，但未詳細發(fā)描述隨機、隱藏及施盲方法，可能導致結果的偏倚。這也反映出還需進一步設計更多高質量的研究來驗證這些結果。②納入的研究多數樣本量偏少、評價指標的不一致以及隨訪時間較短，可能在一定程度上影響研究結果的可靠性。③研究并未納入與患者生活質量相關的指標，但這些指標對于臨床干預具有重要意義；因此，建議后續(xù)研究開展生活質量評定。

本研究的結果提示，亞低溫治療技術能夠在一定程度上有利于改善sTBI患者的遠期神經功能恢復狀況，但并不能降低總體的死亡率。針對當前研究結論的不確定性，有必要進一步開展高質量的、具有足夠隨訪時間的臨床隨機對照研究。

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（收稿日期：2018-03-05 本文編輯：關 婧）