王泰然,馬 巍,李 彥,楊 超,趙曙虹

1．河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科(邯鄲056001)，2.冀中能源峰峰集團總醫(yī)院(邯鄲056200)，3.河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(邯鄲056001)

主題詞 @紅景天注射液 @細胞間黏附分子-1 基質(zhì)金屬蛋白酶9

不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina pectoris，UAP)是介于急性心肌梗死和穩(wěn)定性心絞痛之間的臨床冠脈綜合征。細胞間粘附分子-1( Intercellular adhesion molecule，ICAM-1) 屬于最早發(fā)現(xiàn)的免疫蛋白超家族粘附分子之一，被認為是一種炎癥相關(guān)標志物，通過介導單核細胞、淋巴細胞及中性粒細胞與活化的內(nèi)皮細胞粘附并向動脈血管壁浸潤，進而導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。基質(zhì)金屬蛋白酶-9( Matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 是一種重要的炎性標記物，在體內(nèi)過度表達后，其降解細胞外基質(zhì)的速度大于細胞外基質(zhì)合成的速度，從而消弱動脈粥樣斑塊的纖維帽，使纖維帽變薄，導致斑塊的不穩(wěn)定甚至破裂，容易形成血栓事件，在臨床上觸發(fā)急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生[1]。大株紅景天注射液是大株紅景天的提取物。多項試驗表明，大株紅景天具有擴張冠狀動脈、改善心肌供血、降低血液粘滯度、預防血小板聚集、減輕炎癥反應、抑制和減輕血栓形成的作用，在冠心病的治療方面療效顯著[2-3]。本實驗觀察大株紅景天注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛病人的臨床療效及對炎癥因子-ICAM-1及MMP-9 的影響，探討其作用機制。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1-10 月在邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院的 UAP患者118 例，所有患者均符合美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會( ACC /AHA) 制定的不穩(wěn)定性心絞痛診斷標準。利用隨機數(shù)字法將118例患者分為兩組，治療組：男28例，女30例，年齡42～76歲，平均 (58±7.1)歲；對照組：男32例，女28例，年齡，45～78歲，平均(57.2±7.3)歲。兩組患者的性別、年齡、病情程度、吸煙史、飲酒史、血糖、血脂等一般資料無顯著性差異 (P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對照組常規(guī)給予常規(guī)吸氧、監(jiān)護、臥床休息，藥物治療上給予應用β受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類、擴血管藥物、低分子肝素等治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予大株紅景天注射液10 ml加入5%葡萄糖250 ml(糖尿病病人改為0.9%生理鹽水)靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應用14 d。

3 觀察指標 治療期間每天記錄患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、部位、持續(xù)時間、藥物起效及持效時間等。治療前及治療后做心電圖，觀察ST段動態(tài)變化及T波變化情況。治療前和治療后14 d檢測兩組患者的血清ICAM-1MMP-9的水平。各組清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，3000 rpm離心10 min，取血清，凍存于-70 ℃ 備用，用ELASIA(酶聯(lián)免疫吸附)法測定ICAM-1及MMP-9。

4 療效判定標準

4.1 心絞痛療效判定標準：療效判定分為顯效、有效、無效。顯效：無心絞痛癥狀發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少≥80%；有效：心絞痛發(fā)作程度有較大改善或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≤50%，甚至較治療前加重。總有效率=顯效率+有效率。

4.2 心電圖療效判定標準：療效判定分為顯效、有效、無效。顯效：心電圖恢復正?；虼笾抡?；有效：治療后心電圖缺血性ST段回升幅度≥0.05 mV， 但仍未恢復正常，主要導聯(lián)T 波倒置變淺達50%以上，或T 波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效: 治療后心電圖結(jié)果無顯著改善或反而加重。總有效率=顯效率+有效率。

結(jié) 果

1 兩組心絞痛療效比較 治療組總有效率為93.3%，對照組為77.6 %，治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療后心絞痛療效比較[例(%)]

注：與對照組總有效率比較，2=5.931, *P<0.05

2 兩組心電圖療效比較 觀察組總有效率為91．6%，對照組為82．7%，治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后心電圖療效比較[例(%)]

注：與對照組總有效率比較，2=5.453, *P<0.05

3 兩組病人血清ICAM-1和MMP-9的比較 治療前兩組病人血清ICAM-1和MMP-9比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05 ) 。治療后，兩組ICAM-1、MMP-9均有明顯下降(P<0.05)，且治療組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組治療前后ICAM-1及MMP-9水平比較

注：與本組治療前比較,*P<0.05， 與對照組治療后比較,?P<0.05

討 論

UAP是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的急性心血管事件。越來越多的證據(jù)表明，以AS為病理基礎(chǔ)的冠心病是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應在動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及斑塊破裂、血栓形成的過程中均發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，炎癥介質(zhì)介導的炎癥反應在UAP發(fā)病中起重要作用[4]。

ICAM-1 是黏附分子中免疫球蛋白超家族的一名重要成員，是一個細胞表面蛋白，可以反映機體炎性反應的程度，能介導單核細胞、淋巴細胞及中性粒細胞與活化的內(nèi)皮細胞粘附并向動脈血管壁浸潤，誘發(fā)炎癥反應，而且由于單核細胞向動脈內(nèi)膜粘附聚集，隨后分化成巨噬細胞，促進脂質(zhì)氧化反應，造成泡沫細胞的產(chǎn)生，促進了動脈粥樣硬化斑塊的形成。另外，粘附分子介導的白細胞粘附增加還導致了斑塊的不穩(wěn)定性，削弱斑塊的纖維帽，使纖維帽變薄，加速斑塊破裂、血栓形成，導致突發(fā)急性心血管事件。ICAM-1的高度表達，促進了中性粒細胞和心肌細胞的粘附，破壞了心肌組織，誘發(fā)心肌缺血甚至壞死，從而導致冠心病進展甚至惡化。臨床研究證實，ICAM-1是預測冠心病意外危險的重要因子，其水平高度可以反映冠心病的嚴重程度[5]。

MMPs作為一個重要的炎癥因子之一，在UA的發(fā)病過程中起著重要作用。MMP-9是MMPs家族的重要成員，屬于Ⅳ型膠原蛋白酶，可降解細胞外基質(zhì)中(ECM)的膠原蛋白及彈性蛋白，在體內(nèi)可由單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞等分泌。生理狀態(tài)下，MMP-9在組織中表達較少，ECM的合成與降解處于動態(tài)平衡中。病理狀態(tài)下，動脈粥樣硬化斑塊處的MMP-9過度表達，ECM的降解大于合成。一方面，血管基底膜被降解，中膜的血管平滑肌細胞向外膜遷移、增殖，導致動脈粥樣斑塊的形成。另一方面，MMP-9的過度表達可以降解斑塊纖維帽內(nèi)的細胞外基質(zhì)，同時血管平滑肌細胞失去支撐及信號調(diào)控而凋亡，導致纖維帽逐漸變薄，斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定，進而發(fā)生破裂，繼發(fā)血栓形成，導致突發(fā)惡性心血管事件的發(fā)生[6]。國外多項研究證明，MMP-9可作為預測冠心病患者預后的指標之一[7-8]。

大株紅景天注射液是由大株紅景天通過應用多種現(xiàn)代科學技術(shù)制作而成的中藥注射劑，主要成分為紅景天苷、酪醇、多糖等。大株紅景天可以可以擴張冠狀動脈血管，降低血管阻力，增加冠脈血流量，改善缺血心肌的供血，同時降低血液粘度，從而緩解心肌缺血的癥狀，改善心電圖缺血樣改變[9]。大株紅景天可以通過抑制多種炎癥介質(zhì)的表達，從而顯著的抑制炎癥反應，減少斑塊內(nèi)細胞外基質(zhì)的降解，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，降低了斑塊破裂，血栓形成的風險，進而減少了急性心血管事件的發(fā)生，有效的治療急性冠脈綜合征[10-11]。另外，動物試驗和臨床試驗均證明，大株紅景天可以清除活性氧自由基，降低自由基對細胞的損害，對缺血再灌注心肌起到一定程度的保護作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，UAP患者血清ICAM-1、MMP-9水平顯著高于對照組，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大株紅景天注射液治療后，患者心絞痛癥狀明顯減輕，心電圖明顯改善，且治療組明顯優(yōu)于對照組。說明大株紅景天注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛療效顯著，其機制可能與抑制炎癥介質(zhì)ICAM-1、MMP-9，從而抑制炎癥反應密切相關(guān)。至于大株紅景天通過何種途徑抑制ICAM-1、MMP-9表達，以及長期使用大株紅景天注射液對炎性介質(zhì)的干預療效，尚需進一步深入研究。