傅玲琳，謝夢華，王 翀，黃健健，錢 怡，王彥波,*

近些年，食物過敏人群數(shù)量快速增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)約8%的兒童和4%的成人對一種或多種食物有過敏癥狀，這被認(rèn)為與環(huán)境變化和抗生素藥物使用等因素有關(guān)[1]。食物過敏是對無害食物蛋白質(zhì)（即過敏原）產(chǎn)生的不良反應(yīng)，分為由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)以及IgE和非IgE混合介導(dǎo)3 類，其反應(yīng)時間短，多在數(shù)分鐘到2 h內(nèi)引發(fā)各類癥狀[2]。一般人攝入此類食物蛋白質(zhì)通常因口服耐受產(chǎn)生IgG、IgM、IgA，從而清除抗原，機(jī)體不產(chǎn)生癥狀，但一些特殊人群攝入特定種類的過敏原會產(chǎn)生IgE[3]，從而快速引發(fā)機(jī)體多個部位不同的癥狀反應(yīng)，如皮膚的瘙癢、紅腫、蕁麻疹，呼吸道的哮喘、咳嗽，胃腸道的惡心、嘔吐、腹瀉等；反應(yīng)嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致休克和死亡[2]。食物過敏的產(chǎn)生與機(jī)體對食物抗原的口服耐受失調(diào)或者缺失有關(guān)[2]。研究表明，胃腸道中影響免疫耐受的兩個主要因素是食物本身和共生微生物的組成與功能[4]；因此，口服耐受的形成及維持與機(jī)體腸道內(nèi)的共生微生物有密切關(guān)系。另外，特定益生菌菌株因其能夠修飾抗原、修復(fù)腸屏障功能、調(diào)節(jié)紊亂菌群結(jié)構(gòu)以及恢復(fù)局部或全身免疫調(diào)節(jié)，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫耐受，因此具有緩解食物過敏的潛力[5]。

本文主要從口服耐受和食物過敏產(chǎn)生的分子及細(xì)胞水平機(jī)理出發(fā)，闡述目前已報(bào)道的腸道共生微生物及其代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)食物過敏的主要機(jī)理，并歸納近些年文獻(xiàn)中報(bào)道的具有抗過敏效果的益生菌種類，以期為食物過敏的預(yù)防及治療提供新的思路，并最終減少食物過敏的發(fā)生。

1 食物過敏概述

1.1 食物過敏流行病學(xué)特點(diǎn)

地域環(huán)境、基因遺傳、膳食結(jié)構(gòu)、種族差異等是造成食物過敏流行病學(xué)地區(qū)分布差異的主要原因。研究表明多種因素會影響食物過敏的發(fā)病率，不可控因素如年齡（嬰幼兒比成人易對食物過敏）、性別（兒童中男孩發(fā)病率高）、種族（非白種人比白種人發(fā)病率高）以及遺傳基因及家族遺傳病等；還有一些可控的潛在因素如特征性皮炎、衛(wèi)生習(xí)慣、腸道菌群、維生素（VA和VD）缺乏、膳食結(jié)構(gòu)（脂肪過多）、抗氧化劑和抗酸劑的使用（影響過敏原的消化）等[6]。地域環(huán)境、膳食結(jié)構(gòu)使得不同地區(qū)食物過敏的主要過敏原種類有所不同，如亞洲主要為甲殼類及貝類過敏，美國為花生及牛奶過敏[7]。年齡對過敏發(fā)病率也有很大影響，調(diào)查發(fā)現(xiàn)在對雞蛋、牛奶、小麥以及大豆過敏的兒童中，約70%～80%在成年后不再對相應(yīng)過敏原有過敏反應(yīng)[8-13]，約50%在6 歲后就不再對雞蛋和牛奶過敏，而花生過敏兒童僅有20%在成年后不再過敏，堅(jiān)果過敏兒童中更是僅有10%[14-18]。

目前，對于同一地區(qū)或不同地區(qū)、同一人群或不同人群存在多個不同的食物過敏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，主要是因?yàn)閷τ谑澄镞^敏的診斷還未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)臨床上多通過病史和體檢確認(rèn)過敏原、皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)（skin prick test，SPT）和血清抗原特異性lgE（specific IgE，slgE）檢測以及被奉為食物過敏診斷金標(biāo)準(zhǔn)的雙盲安慰劑對照的食物激發(fā)實(shí)驗(yàn)（double-blind，placebo-controlled food challenge，DBPCFC）等方法判斷食物過敏[18-19]，這些方法各有優(yōu)點(diǎn)與不足，不同的研究者往往會根據(jù)自身情況采用不同的診斷方法，從而使得食物過敏的流行病學(xué)數(shù)據(jù)一般都是基于自我的報(bào)告研究，得出的食物過敏流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在差異，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果[18,20]。

1.2 口服耐受與食物過敏

1.2.1 腸道中食物抗原攝取

食物過敏原（大多為蛋白質(zhì)）在進(jìn)入機(jī)體后，會經(jīng)過兩個階段被攝取吸收。第1階段：食物蛋白首先經(jīng)過胃腸道的消化分解變?yōu)樾》肿拥鞍谆蚨嚯?。研究表明蛋白的消化率對過敏原的致敏性有影響，Untersmayr等[21]利用小鼠模型對比了抗酸劑、魚類蛋白共同口服灌胃致敏小鼠和魚類蛋白單獨(dú)灌胃致敏小鼠的致敏性差異，發(fā)現(xiàn)抗酸劑的使用會增加小鼠產(chǎn)生食物過敏的機(jī)率，表明酸（主要指胃酸）能降低食物蛋白的致敏性。這可能是因?yàn)槿羰澄锏鞍妆煌耆?，則無法形成完整的與IgE結(jié)合位點(diǎn)，故無法和嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，從而不能誘發(fā)食物過敏反應(yīng)[22]。第2階段：分解后的蛋白或多肽等主要通過5 種方式通過腸道屏障（圖1）：1）腸道相關(guān)的淋巴組織（gut associated lymphoid tissue，GALT）中某些組織，如派式結(jié)（Peyer’s patches，PP）和孤立淋巴濾泡中的微褶皺（microfold cells，M）細(xì)胞，可通過跨細(xì)胞途徑從腸腔中攝取顆粒抗原（包括微生物）。隨后，這些抗原被呈遞到位于上皮細(xì)胞下方或者M(jìn)細(xì)胞基底表面創(chuàng)造的“口袋”中的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）；同時，周圍的上皮細(xì)胞將產(chǎn)生趨化因子CCL20，與遠(yuǎn)端的DCs表面CCR6受體識別結(jié)合后使之遷移至此處[23]；2）可溶性抗原通過上皮細(xì)胞的緊密連接擴(kuò)散通過腸上皮細(xì)胞[23-25]；3）通過腸上皮細(xì)胞的跨細(xì)胞途徑[23-24]；4）在某些條件下，腸上皮細(xì)胞能在基底外側(cè)表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）II類蛋白，從而攝取抗原[23-24,26]；5）CX3CR1+巨噬細(xì)胞通過延伸“觸角”攝取腸腔中抗原，并可將抗原呈遞給附近的CD103+DCs[27-29]。

圖1 腸道相關(guān)的淋巴組織中抗原攝取及產(chǎn)生口服耐受的機(jī)理Fig. 1 Mechanisms of antigen uptake and oral tolerance to antigens in GALT

1.2.2 口服耐受產(chǎn)生機(jī)理

機(jī)體對自身抗原及無害的非自身抗原的免疫無應(yīng)答稱為免疫耐受[2]。免疫耐受在機(jī)體正常生長繁殖中起著至關(guān)重要的作用，人體對進(jìn)入機(jī)體的病原體會產(chǎn)生多種免疫應(yīng)答，從而清除病原體，而免疫耐受保證了機(jī)體對食物中外源蛋白不產(chǎn)生應(yīng)答。為維持免疫耐受，機(jī)體不但要識別自身抗原和非自身抗原，還要區(qū)分非自身抗原對機(jī)體是否有害[24]，而胃腸道在這一過程中則扮演著重要角色。對于機(jī)體不同部位（腸道、皮膚等）、不同抗原（可溶性抗原、腸道微生物等），免疫耐受機(jī)理略有差異，本文側(cè)重于闡述食物蛋白通過腸道黏膜系統(tǒng)引起口服耐受。

如圖1所示，口服耐受主要由CD103+DCs介導(dǎo)[2]，CD103+DCs攜帶已通過腸道屏障的抗原，遷移至腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph node，MLN）中，并將抗原呈遞給初始輔助性T細(xì)胞（helper T cells，Th）0，從而促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulation T cells，Treg）[26]，Treg的分化涉及多重機(jī)制：1）CD103+DCs受Aldh1a2調(diào)控表達(dá)視黃酸脫氫酶2（retinaldehyde dehydrogenase2，RALDH2），將VA轉(zhuǎn)化視黃酸（retinoic acid，RA），從而促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Treg，并提高Treg表面腸道歸巢受體CCR9的含量[30-32]。研究表明，視黃酸不僅能促進(jìn)T細(xì)胞的歸巢反應(yīng)，還能促進(jìn)B細(xì)胞的歸巢反應(yīng)，并且能與DCs分泌的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-5、IL-6產(chǎn)生協(xié)同作用，誘導(dǎo)IgA分泌[33]。2）CD103+DCs表面的αvβ8上調(diào)從而激活周圍潛在的轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），進(jìn)而促進(jìn)Treg分化和口服耐受的形成[34-35]。3）CD103+DCs自身也可產(chǎn)生TGF-β，從而促使Th0細(xì)胞分化為Treg[24,36]。4）CD103+DCs能夠表達(dá)一種參與色氨酸代謝的酶——吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygense，IDO），促進(jìn)Treg分化[2,24]。研究表明，抑制IDO的活性將會抑制Treg分化，并轉(zhuǎn)而促使Th0細(xì)胞分化為Th1和Th17細(xì)胞[37]。隨后，MLN中的CD103+DCs誘導(dǎo)新形成的Treg表面上腸道歸巢受體CCR9、α4β7以及β7整合素的配體——黏膜血管地址素細(xì)胞黏附分子1（mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1，MadCAM-1）的表達(dá)，從而使Treg從MLN遷移至小腸固有層（抗原被攝入的地方），從而形成或維持口服耐受[23,38-39]?？诜褪苤猩婕岸喾NTreg，如產(chǎn)IL-10的Tr1、Th3、Foxp3+Treg[23]，且目前大量研究表明Foxp3+Treg在口服耐受中起著至關(guān)重要的作用[4,29,32,39]?？乖禺愋缘腇oxp3+Treg通過產(chǎn)生細(xì)胞因子TGF-β、IL-10、IL-35抑制腸道固有層中對食物的不良反應(yīng)[40]。

1.2.3 食物過敏產(chǎn)生機(jī)理

大量研究表明，食物過敏是由口服耐受被打破或缺失所引起，多種通路在此過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[29,32]。食物過敏原可經(jīng)口腔攝入或者與皮膚接觸，從而引發(fā)過敏反應(yīng)，且有文獻(xiàn)報(bào)道，食物抗原經(jīng)口攝入易誘導(dǎo)口服耐受，而皮膚接觸則易誘導(dǎo)食物過敏[41]。

圖2 食物致敏的機(jī)理Fig. 2 Mechanisms contributing to food sensitization

如圖2所示，當(dāng)腸上皮細(xì)胞受損、腸道發(fā)生炎癥或黏膜佐劑作用時，會增加抗原的滲透，同時腸上皮細(xì)胞就會分泌胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-33和IL-25（主要參與皮膚途徑致敏過程），從而上調(diào)DCs上OX40配體水平[2,42]。研究表明，這些細(xì)胞因子會促進(jìn)Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生Th2型炎癥[42]。隨之，抗原由DCs等抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APCs）收集并遞呈給淋巴結(jié)中的Th0細(xì)胞，激活的Th0細(xì)胞在IL-4的存在下分化為Th2細(xì)胞[43]。Th2細(xì)胞通過分泌IL-4促進(jìn)B細(xì)胞中Ig發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，從而產(chǎn)生抗原特異性IgE[2-3]。除此之外，Th2細(xì)胞也可通過IL-3、IL-9促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞分泌IL-4，從而也可激活B細(xì)胞。B細(xì)胞分泌的抗原特異性IgE能與抗原穿透部位的肥大細(xì)胞所表達(dá)的高親和力FcεRI受體結(jié)合，其余的抗體則通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入人體循環(huán)，與血液中的嗜堿性粒細(xì)胞和遠(yuǎn)隔組織中的肥大細(xì)胞相結(jié)合，使機(jī)體致敏[2,44]。當(dāng)致敏機(jī)體再次攝入過敏原后，抗原會迅速與致敏肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的特異性IgE結(jié)合，使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、趨化因子等，而嗜堿性粒細(xì)胞分泌大量IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生過敏反應(yīng)組織特異性癥狀[3]。

多項(xiàng)過敏人群研究數(shù)據(jù)和食物過敏動物模型結(jié)果表明，食物過敏的各類癥狀主要是由于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞所引起的[2,45-46]，正如上所述，肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯等，嗜堿性粒細(xì)胞分泌大量IL-4、IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子，從而引發(fā)過敏反應(yīng)多種不良癥狀[3]。但近些年，有研究發(fā)現(xiàn)在花生過敏個體中，骨髓細(xì)胞也參與食物過敏的早期，如單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等[2,47-48]。Tordesillas等[47]采用質(zhì)譜流式測定花生過敏患者在短時暴露于花生過敏原后外周血中所有主要類型細(xì)胞的激活情況，發(fā)現(xiàn)除嗜堿性粒細(xì)胞外，單核細(xì)胞、DCs、嗜中性粒細(xì)胞也被激活。類似的，在雞蛋過敏患者的外周血單核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和單核細(xì)胞被激活的現(xiàn)象[49]。很多研究者在不同的過敏原致敏動物模型中發(fā)現(xiàn)了不同的現(xiàn)象，因此，對于食物過敏發(fā)生機(jī)制還沒有一個全面的、確切的定論，仍有待進(jìn)一步研究[2]。

2 腸道菌群（共生菌）調(diào)節(jié)食物過敏

2.1 腸道菌群與食物過敏之間的聯(lián)系

食物抗原在腸道內(nèi)（主要是小腸）被消化吸收，而腸腔中定居著成千上萬種微生物，稱為共生微生物，且從胃底部的十二指腸到直腸，腸腔內(nèi)微生物數(shù)量逐漸增加，結(jié)腸中微生物數(shù)量可達(dá)1011個/g內(nèi)容物[50]。大量研究表明，人體腸道中（特別是回腸和結(jié)腸）定居的大量微生物在機(jī)體腸道黏膜免疫系統(tǒng)中扮演著重要的角色，不僅能促進(jìn)體內(nèi)局部區(qū)域維持平衡，在黏膜外周也能調(diào)節(jié)對抗原的免疫應(yīng)答[51]。但腸道內(nèi)共生菌種類及數(shù)量（統(tǒng)稱為菌群結(jié)構(gòu)）并不是一成不變的，它會受外部環(huán)境的影響而發(fā)生改變。研究表明，膳食結(jié)構(gòu)改變、抗生素的使用、順產(chǎn)還是剖腹產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)、疫苗接種等都會改變腸道菌群結(jié)構(gòu)[52]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化會使機(jī)體內(nèi)一些保護(hù)體內(nèi)平衡的信號缺失，破壞Th1/Th2平衡，使其偏向Th2反應(yīng)，從而誘發(fā)過敏及炎癥反應(yīng)[29,53]，這也是近些年食物過敏高發(fā)的原因之一。

對過敏人群研究數(shù)據(jù)表明，使用抗生素會提高食物過敏的發(fā)病率，即使是幼年時期低劑量抗生素的攝入也會導(dǎo)致一個長期的代謝和免疫應(yīng)答[54]。如Mets?l?等[55]發(fā)現(xiàn)母體在懷孕前/中以及孩子出生1 個月內(nèi)服用抗生素與嬰幼兒牛奶過敏發(fā)生率增加密切相關(guān)。此外，多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究也表明利用廣譜抗生素消除或減少腸道微生物，可加劇食物過敏反應(yīng)。如Stefka等[56]在花生過敏模型中，發(fā)現(xiàn)用抗生素處理新生小鼠，其體內(nèi)的花生特異性IgE和IgG1會增加。Cahenzli等[57]利用無菌小鼠構(gòu)建食物過敏模型，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)含有高水平IgE，且過敏癥狀更為嚴(yán)重。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道將正常小鼠糞便或腸道微生物接種到無菌小鼠或抗生素處理小鼠體內(nèi)，可有效減輕食物過敏癥狀。如接種梭狀芽孢桿菌（Clostridia，屬于厚壁菌門；16S rRNA測序表明經(jīng)抗生素處理的小鼠腸道內(nèi)擬桿菌門和厚壁菌門的細(xì)菌數(shù)量顯著減少）到抗生素處理小鼠腸道內(nèi)，可防止食物過敏的發(fā)生[56]；但同時也發(fā)現(xiàn)，在花生過敏模型中分別接種單形擬桿菌（典型的擬桿菌）和梭狀芽孢桿菌（典型的厚壁菌）到無菌小鼠體內(nèi)，梭狀芽孢桿菌能顯著降低花生特異性IgE含量，而單形擬桿菌則無此功效[56]。在食物過敏的小鼠模型中，時常發(fā)現(xiàn)同一致敏組中，盡管大部分小鼠都表現(xiàn)出過敏癥狀，但仍有部分小鼠對于過敏原的攝入無免疫應(yīng)答，Diesner等[58]發(fā)現(xiàn)，無免疫應(yīng)答小鼠的腸道內(nèi)有獨(dú)特的菌群結(jié)構(gòu)，可防止食物過敏。

2.2 腸道菌群調(diào)控食物過敏的相關(guān)機(jī)理

雖然普遍認(rèn)為食物過敏的產(chǎn)生與腸道菌群的變化有很大關(guān)系，但現(xiàn)今對腸道菌群調(diào)控食物過敏的確切機(jī)理知之甚微、沒有明確的結(jié)論，這方面的研究仍然處于剛起步的階段。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的腸道微生物調(diào)節(jié)食物過敏的可能機(jī)理見圖3，主要包括以下幾個方面。

圖3 腸道微生物調(diào)節(jié)食物過敏的潛在機(jī)理Fig. 3 Potential mechanisms of action of intestinal microorganisms in regulating food allergy

2.2.1 腸道微生物與IEC旁多種細(xì)胞相互作用，調(diào)控抗原攝取，維持黏膜免疫平衡

IEC作為腸道屏障的重要組成部分，可通過其緊密連接調(diào)控腸腔的食物抗原進(jìn)入固有層[23]。腸道微生物可直接與IEC作用，促進(jìn)防御素的產(chǎn)生，從而加強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞屏障功能[18]。IEC能表達(dá)TLR并產(chǎn)生細(xì)胞因子以應(yīng)對腸道內(nèi)微生物的不斷刺激[59]。IEC中的M細(xì)胞在微生物信號的刺激下可以遞呈抗原給DCs等APCs[29]；杯狀細(xì)胞能夠分泌黏液形成一層屏障，阻斷大部分的微生物和IEC的直接接觸[60]；潘氏細(xì)胞能夠產(chǎn)生抗菌肽，從而調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)[61]。CX3CR1+細(xì)胞（疑似一種巨噬細(xì)胞）一般位于腸道固有層，主要參與從腸腔內(nèi)攝取抗原，但當(dāng)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，它會遷移至其他地方，從而降低抗原攝取影響口服耐受的形成[62]。現(xiàn)有研究也表明CX3CR1+細(xì)胞可產(chǎn)生IL-10從而促進(jìn)固有層中的Treg增殖[63]。

2.2.2 腸道微生物誘導(dǎo)IL-22產(chǎn)生，強(qiáng)化腸道屏障功能，防止食物過敏

IL-22僅能由血細(xì)胞產(chǎn)生，但其受體則由非血細(xì)胞（特別是黏膜中的腸上皮細(xì)胞）產(chǎn)生，在免疫細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞的交流中扮演著重要角色[64]。腸道微生物可以與DCs、巨噬細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞相互作用，促進(jìn)IL-22的產(chǎn)生，加強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞屏障功能[18]。如1.2.2節(jié)所述，CD103+DCs在產(chǎn)生及維持口服耐受中起著至關(guān)重要的作用，但研究表明CD103+DCs可接收微生物信號（如鞭毛蛋白）產(chǎn)生IL-23，再誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生IL-22，影響上皮細(xì)胞功能[29]。但也有研究表明，腸道嗜酸性粒細(xì)胞可以分泌嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶激活CD103+DCs，使MLN中Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞而不是Treg[65]。ILC有多種類型，ILC2能夠產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子，加劇食物過敏，而ILC3（特別是RORγt+ILC3）在其他細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6、IL-23、RA調(diào)控下產(chǎn)出IL-22，強(qiáng)化IEC功能，促進(jìn)抗菌肽（如再生胰島衍生蛋白3β和黏液）的表達(dá)[29]。在穩(wěn)定狀態(tài)下，若小鼠缺乏RORγt+ILC3，其腸腔內(nèi)的微生物將更容易遷移至外周其他器官，但這可通過攝入IL-22改善[66]。

2.2.3 腸道微生物代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)Foxp3+Treg產(chǎn)生，從而促進(jìn)口服耐受，防止食物過敏

腸道中食物的代謝產(chǎn)物能夠向機(jī)體傳送一些信號，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答。由于不同的膳食結(jié)構(gòu)給微生物提供的營養(yǎng)物質(zhì)不同，就會產(chǎn)生不同的腸道菌群組成，從而引起不同的免疫應(yīng)答。如膳食纖維在腸道微生物的作用下可分解為短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如乙酸、丙酸、丁酸，從而參與機(jī)體各個代謝途徑[32]。SCFAs是結(jié)腸細(xì)胞的能量源泉，不僅可作為組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，還能通過G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPRs）傳遞信號[29]。研究表明Treg與GPRs傳送的信號、HDAC抑制均有所聯(lián)系[29]。SCFAs與GPRs結(jié)合后不僅可作用于腸上皮細(xì)胞激活炎性小體產(chǎn)生IL-18，從而強(qiáng)化腸道完整性、修復(fù)上皮細(xì)胞損傷[67]，還可作用于DCs，從而促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Foxp3+Treg，并且也可直接作用于Foxp3+Treg，促進(jìn)其自我增殖[24]。研究表明，高膳食纖維飲食或直接口服灌胃乙酸、丙酸、丁酸均能夠提高無菌小鼠或抗生素處理小鼠體內(nèi)Foxp3+Treg的比例[32]。除此之外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，微生物能夠直接作用于Th0細(xì)胞，促進(jìn)其分化為Foxp3+Treg[18]。如梭狀芽孢桿菌通過在結(jié)腸固有層中誘導(dǎo)產(chǎn)生高TGF-β的環(huán)境，從而促進(jìn)Foxp3+Treg分化[56]。形成的Foxp3+Treg細(xì)胞可通過TGF-β、IL-10、IL-35抑制炎癥反應(yīng)，維護(hù)口服耐受[40]。另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，腸道微生物誘導(dǎo)形成的Foxp3+Treg能夠分泌TGF-β、IL-10，從而促進(jìn)分泌IgA/IgG4型B細(xì)胞產(chǎn)生更多IgA/IgG4進(jìn)入腸腔，維護(hù)免疫耐受[18]。Foxp3+Treg可以抑制Th2細(xì)胞，降低Th2型細(xì)胞因子和抗原特異性IgE[32]。

雖然腸道共生微生物影響結(jié)腸外其他部位的免疫應(yīng)答能力已在多個實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，但結(jié)腸（屬于大腸）中微生物的信號如何形成對小腸中食物抗原的免疫應(yīng)答仍然是一個懸而未決的問題。目前對此的解釋大體有3種，第1種是通過淋巴細(xì)胞的遷移[51]。如圖1所示，DCs在CCR6調(diào)控下，從遠(yuǎn)處遷移至M細(xì)胞附近，以遞呈抗原；MLN中的Treg在歸巢受體CCR9和α4β7作用下遷移至小腸；CD4+T細(xì)胞在α4β7和GPR15信號作用下會遷移至結(jié)腸部位[51]。這表明GALT中的免疫應(yīng)答雖然是高度分區(qū)的，但卻不是嚴(yán)格不變的，結(jié)腸中淋巴細(xì)胞可通過淋巴管網(wǎng)絡(luò)或體液循環(huán)遷移至小腸中，從而影響小腸中對食物抗原的應(yīng)答[68]。第2種是微生物誘導(dǎo)某些淋巴細(xì)胞群產(chǎn)生細(xì)胞因子，后者通過多種循環(huán)進(jìn)入其他位置，從而直接參與免疫反應(yīng)[51]。如2.2.2節(jié)所述，結(jié)腸中的ILC可通過產(chǎn)生IL-22從而影響小腸中抗原的攝取。結(jié)腸中的Foxp3+Treg也能釋放抗炎細(xì)胞因子，后者在小腸中可促成耐受壞境[51]。第3種就是結(jié)腸中微生物代謝產(chǎn)物通過血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體其他部位，從而發(fā)揮作用，典型代表就是SCFAs[29]。SCFAs參與血液循環(huán)，可在門靜脈、肝和周圍靜脈中檢測到[69]。正如2.2.3節(jié)所述，SCFAs能夠促進(jìn)口服耐受，防止食物過敏。雖然有這3 種解釋，但是對于大腸中的微生物信號調(diào)控小腸中食物抗原引起的免疫反應(yīng)的確切機(jī)理仍不清楚，需進(jìn)一步研究。

3 益生菌治療食物過敏

益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，能產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱。2006年，世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國糧農(nóng)組織定義益生菌為“攝入適量且對宿主有益的活性微生物”。有研究報(bào)道，當(dāng)機(jī)體中食物過敏風(fēng)險(xiǎn)增加時，益生菌可促進(jìn)腸內(nèi)抗原的降解/結(jié)構(gòu)修飾，調(diào)節(jié)促炎因子的分泌，促使腸道內(nèi)異常原生微生物菌群正?；?，改善腸道屏障功能，從而影響腸道微環(huán)境和免疫系統(tǒng)[5]。因此很多研究人員考慮是否可以通過益生菌來調(diào)節(jié)腸道菌群，從而預(yù)防及治療食物過敏。

3.1 益生菌在治療食物過敏中的應(yīng)用

近些年，利用益生菌治療食物過敏的案例很多，所使用的益生菌種類也有很多，但主要為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，表1列舉了一些文獻(xiàn)中報(bào)道的有治療食物過敏效果的益生菌。文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，益生菌主要通過調(diào)節(jié)過敏小鼠體內(nèi)的細(xì)胞平衡（包括Th1/Th2、Th17/Treg）以及Ig（包括IgE、IgG1、IgG2a、IgA）的產(chǎn)生，從細(xì)胞因子產(chǎn)出、細(xì)胞分化、抗體分泌這幾個方面調(diào)節(jié)食物過敏癥狀；但益生菌調(diào)節(jié)食物過敏與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化之間的確切關(guān)系，益生菌改變菌群結(jié)構(gòu)后向機(jī)體傳達(dá)何種能預(yù)防食物過敏的信號，以及整個過程的免疫通路調(diào)節(jié)機(jī)制仍然沒有結(jié)論，有待進(jìn)一步研究。

3.2 未來抗過敏益生菌研究的發(fā)展方向

雖然大量文獻(xiàn)都報(bào)道益生菌有預(yù)防或治療食物過敏的潛力，但并不是每一種益生菌都有此功效，因?yàn)橐嫔鷮κ澄镞^敏的調(diào)節(jié)作用由菌株種類決定，具有特異性。如2.1節(jié)中所述，在花生過敏小鼠模型中分別接種梭狀芽孢桿菌和單形擬桿菌，梭狀芽孢桿菌能治療花生過敏，而單形擬桿菌則不能[56]。因此，篩選出具有抗過敏功效的益生菌成為應(yīng)用益生菌預(yù)防及治療食物過敏的首要問題，但目前對抗過敏益生菌的篩選多是采用動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行摸索，實(shí)驗(yàn)周期長、盲目性大，成果甚微，故建立有效、簡便的篩選方法可能是抗過敏益生菌研究的一個方向。此外，抗過敏益生菌的研究大多是針對一種益生菌或者兩種，多種益生菌組合的研究較少；而單種益生菌抗過敏的作用具有局限性，只能調(diào)節(jié)部分過敏癥狀或者只對特定的過敏原才有效果。因此，未來可考慮多種益生菌的協(xié)同作用或者益生菌與益生元的結(jié)合使用，從而更有效預(yù)防及治療食物過敏。另外，雖然有很多抗過敏益生菌的研究，但目前對益生菌的抗過敏效果仍然有一些爭議。有研究表明，雖然益生菌能夠降低機(jī)體內(nèi)總IgE水平，減緩過敏特征性癥狀，但并不能減輕哮喘或呼吸困難的癥狀[70]，而且益生菌治療食物過敏大多數(shù)據(jù)均建立于動物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，臨床上少量的應(yīng)用還只局限于觀察現(xiàn)象，鮮有研究應(yīng)用益生菌治愈食物過敏機(jī)制的案例。因此，未來抗過敏益生菌的研究應(yīng)不再局限于動物實(shí)驗(yàn)而逐步向臨床應(yīng)用邁進(jìn)，將益生菌真正應(yīng)用于治療食物過敏。

4 結(jié) 語

對食物抗原的口服耐受的形成與維持涉及多種物質(zhì)、組織、細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，包括食物抗原、腸道共生微生物、MLN、PP、LP、IECs、APCs、淋巴細(xì)胞等，這些相互作用對機(jī)體正常的生長發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。而口服耐受被打破或者缺失往往會導(dǎo)致食物過敏的發(fā)生，使機(jī)體多個部位、組織產(chǎn)生不良反應(yīng)。大量研究表明，腸道菌群在機(jī)體免疫系統(tǒng)的形成和功能調(diào)節(jié)中扮演著不可或缺的角色[6,29,51]。腸道微生物與腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、先天免疫細(xì)胞等相互作用，能直接或者通過產(chǎn)生IL-22間接增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞屏障，控制食物抗原的攝取，并且通過誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞的形成抑制Th2型反應(yīng)，同時可產(chǎn)生IL-10、TGF-β促進(jìn)IgA、抗原特異性的IgG4的分泌，從而增強(qiáng)免疫耐受，防止食物過敏的發(fā)生。益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)并且副作用甚小，因此成為近些年預(yù)防及治療食物過敏的熱點(diǎn)，但目前對于腸道菌群調(diào)節(jié)食物過敏的機(jī)制以及益生菌緩解食物過敏的研究都處于初步階段，仍需科研工作者花費(fèi)大量時間和精力去進(jìn)一步探索。