莫金榮　黃思益

【摘要】 目的：觀察復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎（CHB）纖維化的效果及對(duì)患者血清單胺氧化酶（MAO）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平的影響。方法：選取2016年2月-2017年5月筆者所在醫(yī)院收治CHB肝纖維化患者102例，按數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組51例。對(duì)照組給予恩替卡韋分散片，1片/次，1次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方鱉甲軟肝片，4片/次，3次/d。兩組連續(xù)治療6個(gè)月。比較兩組肝功能、肝纖維化指標(biāo)及臨床療效。檢測(cè)兩組血清MAO和TGF-β1水平。結(jié)果：治療后，治療組肝功能指標(biāo)AST（61.88±6.75）U/L、ALT（81.78±8.75）U/L、GGT（67.83±7.69）U/L和HA（101.25±11.96）mg/L、PC Ⅲ（96.17±10.35）ng/ml、Ⅳ-C（52.41±6.11）ng/ml及LN（104.85±11.89）mg/L，顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。治療組患者的總有效率為90.20%，顯著高于對(duì)照組（72.55%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.140，P=0.042）。治療后，治療組血清MAO（15.71±1.91）U/L和TGF-β1（0.95±0.03）pg/L，顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論：復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療CHB纖維化可明顯改善患者肝功能和肝纖維化，提高臨床療效，抑制血清MAO和TGF-β1水平可能是其治療途徑之一。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)方鱉甲軟肝片； 恩替卡韋； 慢性乙型肝炎纖維化； 肝功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.17.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）17-00-03

Clinical Efficacy of Fufang Biejia Ruangan Tablet Combined with Entecavir in Treating Chronic Hepatitis B Patients with Liver Fibrosis/MO Jinrong，HUANG Siyi.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（17）：-13

【Abstract】 Objective：To observe efficacy of Fufang Biejia Ruangan Tablet combined with Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B（CHB） patients with liver fibrosis，and the effect on serum levels of monoamine oxidase（MAO） and transforming growth factor beta 1（TGF-β1）.Method：One hundred two cases CHB patients with hepatic fibrosis were randomly divided into the control group（51 cases） and the treatment group（51 cases） referring to the random number table method.The control group was given with Entecavir Dispersible Tablets（1 tablet/time and qd）.On basis of the control group，the treatment group was given with Fufang Biejia Ruangan Tablet（4 tablets/time and tid）.Both groups were treated for 6 months.Liver function，liver fibrosis indexes，and efficacy were compared in two groups.Serum levels of MAO and TGF-β1 were detected in two groups.Result：After treatment，liver function indexes aspartate aminotransferase（AST） was （61.88±6.75）U/L，alanine aminotransferase（ALT） was （81.78±8.75）U/L，γ-glutamic acyltransferase（GGT） was （67.83±7.69）U/L and liver fibrosis indexes hepatic fibrosis markers hyaluronate（HA） was （101.25±11.96）mg/L，procollagen Ⅲ（PC Ⅲ） was （96.17±10.35）ng/ml，collagen Ⅳ（Ⅳ-C） was （52.41±6.11）ng/ml and laminin（LN） was （104.85±11.89）mg/L，they were obviously lower than those of control group（P<0.01）.Total effective rate of the treatment group was 90.20%，which was remarkably higher than control group as 72.55%（字2=4.140，P=0.042）.After treatment，serum levels of MAO was （15.71±1.91）U/L and TGF-β1 was （0.95±0.03）pg/L of treatment group，they were obviously lower than the control group（P<0.01）.Conclusion：Fufang Biejia Ruangan Tablet combined with Entecavir in the treatment of CHB with liver fibrosis can obviously improve liver function and hepatic fibrosis，and inhibition of serum levels of MAO and TGF-β1，may be one of treatment ways.

【Key words】 Fufang Biejia Ruangan Tablet； Entecavir； Chronic hepatitis B with liver fibrosis； Liver function

First-authors address：Laibin Peoples Hospital，Laibin 546100，China

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝纖維化發(fā)生的主要病因，HBV在患者體內(nèi)持續(xù)復(fù)制，引起肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生，肝細(xì)胞不斷變性、壞死，導(dǎo)致肝竇膠原組織反應(yīng)性逐漸增加，逐漸形成肝纖維化，若不及時(shí)控制，可逐漸發(fā)展為肝硬化甚至肝癌[1]。據(jù)報(bào)道，因HBV感染引起的肝硬化、肝癌比例分別為30%和45%，在我國(guó)范圍內(nèi)這一比率分別為60%和80%[2]。臨床治療慢性乙型肝炎（CHB）最主要目標(biāo)就是長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，以減輕其所致的肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，從而改善患者的生活質(zhì)量，以延長(zhǎng)其生存時(shí)間。目前臨床使用的抗病毒治療藥物，如干擾素、核苷類(lèi)似物，有一定治療效果，但單用上述西藥干預(yù)存在治療周期長(zhǎng)、停藥后易反彈等缺陷[3]。

恩替卡韋為一線核苷酸類(lèi)似物，可抑制HBV DNA復(fù)制，具有耐藥率低的特點(diǎn)，研究顯示，恩替卡韋聯(lián)合中藥治療CHB肝纖維化，療效優(yōu)于單用西藥[4]。復(fù)方鱉甲軟肝片是中藥制劑之一，具有軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血之功效，能改善肝功能、阻斷并逆轉(zhuǎn)肝纖維化[5]。本課題組前期采取復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療CHB肝纖維化取得滿意效果，本研究選取2016年2月-2017年5月收治CHB患者102例，觀察復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋的干預(yù)效果，并探討其對(duì)患者血清學(xué)指標(biāo)的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組研究選取筆者所在醫(yī)院2016年2月-2017年5月收治CHB肝纖維化患者102例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CHB肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡20～60歲，男女不限。（3）近1個(gè)月未采取相關(guān)治療者。（4）無(wú)心、肺、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴其他病毒肝炎感染者。（2）妊娠或哺乳期婦女。（3）伴自身免疫性或代謝性肝病者。（4）伴有精神疾病者。（5）近期參與其他臨床試驗(yàn)者。（6）肝硬化或合并其他腫瘤者。本研究經(jīng)來(lái)賓市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。取得患者知情同意，且簽署協(xié)議。

CHB診斷參照文獻(xiàn)[6]《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)。乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性，乙型肝炎E抗原（HBeAg）陽(yáng)性，乙肝e抗體（抗-HBe）陰性，乙肝病毒基因（HBV-DNA）陽(yáng)性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)或反復(fù)升高，病程>6個(gè)月。肝纖維化診斷參照文獻(xiàn)[7]《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》標(biāo)準(zhǔn)。并結(jié)合B超檢查和血清學(xué)檢驗(yàn)確診。按數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組51例。對(duì)照組：男29例，女22例；年齡34～44歲，平均（39.03±5.16）歲；病程9個(gè)月～6年，平均（4.06±0.52）年。治療組：男31例，女20例；年齡33～45歲，平均（39.15±5.31）歲；病程10個(gè)月～6.5年，平均（4.14±0.56）年。兩組患者的基本臨床資料（性別、年齡及病程）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組：給予恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019），1片/次，1次/d。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991011），口服，4片/次，3次/d。兩組連續(xù)治療6個(gè)月。療程中囑患者建立良好生活方式，飲食宜清淡，忌煙酒、辛辣、肥膩之品等，保持心情舒暢。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組肝功能血清采集：晨起抽取患者靜脈血，室溫常規(guī)離心，提取血清，置于-20 ℃保存待測(cè)；采取酶法在全自動(dòng)生化分析儀上測(cè)定天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及γ-谷氨酸酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平，分別于治療前后測(cè)定。（2）兩組肝纖維化指標(biāo)血清采集同上；采取化學(xué)發(fā)光分析儀于治療前后檢測(cè)透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）以及層黏蛋白（LN）水平。（3）兩組血清單胺氧化酶（MAO）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平血清采集同上，分別于治療前后采取酶聯(lián)免疫吸附法（Elisa）測(cè)定。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)文獻(xiàn)[6]《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀、體征明顯改善或基本消失，血清肝功能基本正常，肝纖維化指標(biāo)至少2項(xiàng)較治療前下降≥50%或恢復(fù)正常；有效：癥狀、體征改善，血清肝功能指標(biāo)改善，血清肝纖維化指標(biāo)≥2項(xiàng)測(cè)定值，較治療前下降≥25%但<50%；無(wú)效：癥狀、體征無(wú)明顯變化甚至加重，肝功能指標(biāo)無(wú)明顯改善，血清肝纖維化指標(biāo)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究資料采用SPSS 19.0軟件包分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能比較

治療后，兩組患者ALT、AST及GGT水平顯著減少，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組治療后ALT、AST及GGT水平顯著低于對(duì)照組（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

治療后，兩組患者肝纖維化指標(biāo)（HA、PCⅢ、Ⅳ-C及LN）明顯降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組治療后上述肝纖維化指標(biāo)明顯低于對(duì)照組（P<0.01），見(jiàn)表2。

2.3 兩組臨床療效比較

治療組患者的總有效率為90.20%，顯著高于對(duì)照組（72.55%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組血清MAO和TGF-β1水平比較

治療后，兩組血清MAO和TGF-β1水平顯著減少，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組治療后血清MAO和TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組（P<0.01），見(jiàn)表4。

3 討論

在我國(guó)范圍內(nèi)CHB是肝纖維化的最主要病因，HBV持續(xù)復(fù)制引發(fā)的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致肝細(xì)胞炎性壞死和肝纖維化進(jìn)展的重要原因，若不采取有效干預(yù)措施，肝纖維化是CHB患者向肝硬化、肝癌發(fā)展重要階段，阻斷或者逆轉(zhuǎn)肝纖維化是防治CHB進(jìn)一步變化的關(guān)鍵問(wèn)題[8]。目前臨床抗肝纖維化的治療措施，如病因治療、抗肝臟炎癥及促進(jìn)膠原降解等，資料顯示病因治療仍是臨床抗肝纖維化的首要干預(yù)措施，抑制HBV病毒復(fù)制是治療CHB纖維化的基本原則[9]。

恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，通過(guò)抑制HBV前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄，阻礙HBV多聚酶啟動(dòng)和HBV-DNA正鏈形成等，有效抑制HBV-DNA的復(fù)制，具有抗病毒作用強(qiáng)，且耐藥率低，適用于HBV大量復(fù)制，被臨床推薦為CHB一線抗病毒治療藥[10-11]。本研究在對(duì)照組中采取恩替卡韋治療顯示，恩替卡韋在改善CHB肝纖維化患者肝功能和肝纖維化指標(biāo)方面起到一定積極效果，其總體治療效果為72.55%。張曉艷等[12]觀察了恩替卡韋治療CHB肝纖維化患者發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋組患者肝纖維化指標(biāo)HA（130.16±24.08）ng/ml、LN（144.64±28.72）ng/ml、ⅣC（218.67±34.85）ng/ml、PCⅢ（140.54±31.52）ng/ml，明顯低于聚乙二醇干擾素干預(yù)，且恩替卡韋組不良反應(yīng)率（14.44%）顯著低于聚乙二醇干擾素干預(yù)（28.89%）藥物副作用少。本研究與上述報(bào)道基本一致。

由于CHB肝纖維化是一種病情不斷變化、發(fā)展的復(fù)雜病理過(guò)程，需要治療措施上應(yīng)涉及肝纖維化發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，已有研究表明，單用抗病毒并不能完全解決CHB肝纖維化的問(wèn)題，綜合治療是目前臨床推薦的常用治法[13-14]。Meta分析報(bào)道恩替卡韋聯(lián)合中成藥治療CHB肝纖維化，可有效降低CHB肝纖維化患者血清肝纖維化指標(biāo)[5]。復(fù)方鱉甲軟肝片是中成藥制劑，具有軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)、散瘀通絡(luò)、行氣止痛、益氣養(yǎng)血等功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片可抑制肝星狀細(xì)胞的活化，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞的凋亡，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的抗肝纖維化作用[15]。本研究結(jié)果顯示：治療后，治療組肝功能指標(biāo)AST、ALT、GGT和肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C及LN水平顯著低于對(duì)照組，提示了復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療CHB肝纖維化可進(jìn)一步改善患者的肝功能和肝纖維化，而治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，也在一定程度上佐證了這一觀點(diǎn)。

MAO是一種主要分布于肝、腦等的線粒體和血漿中的水溶性酶，作用于不同單胺類(lèi)化合物，通過(guò)促進(jìn)膠原分子的多聯(lián)形成穩(wěn)定的膠原，促進(jìn)肝纖維化的形成，也參與膠原和彈性硬蛋白結(jié)合，形成纖維后MAO逸出，引起人體血清MAO濃度增加[16]。文獻(xiàn)[17]報(bào)道人體內(nèi)MAO總量增加與肝纖維化程度成正相關(guān)。TGF-β1是一種多功能細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的纖維化作用，其通過(guò)激活HSC內(nèi)Smad信號(hào)通路，促進(jìn)HSC增殖及抑制ECM的降解，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示：治療后，治療組血清MAO和TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組，提示了復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療CHB肝纖維化可能通過(guò)調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的MAO和TGF-β1水平，阻止肝纖維化的發(fā)展。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療CHB纖維化可明顯改善患者肝功能和肝纖維化，提高臨床療效，抑制血清MAO和TGF-β1水平可能是其治療途徑之一。

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（收稿日期：2018-01-03）