田玉球 周寧 蔣永芳

[摘要] 目的 探討粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙肝慢加急性肝衰竭（ACLF）效果及對(duì)患者血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素10（IL-10）水平的影響。 方法 選擇2016年1月～2017年6月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院感染內(nèi)科治療的84例早期乙肝ACLF患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（42）例和觀察組（42例）。常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予恩替卡韋治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子治療。比較兩組患者臨床療效、肝功能指標(biāo)及AngⅡ、TNF-α、IL-10水平。 結(jié)果 觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，與對(duì)照組比較，觀察組患者肝功能指標(biāo)總膽紅素水平降低，白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，與對(duì)照組比較，觀察組AngⅡ、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合恩替卡韋在早期乙肝ACLF患者中應(yīng)用效果良好，治療有效率高，能夠有效改善肝功能，降低AngⅡ水平，并改善炎性反應(yīng)，臨床上值得應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 粒細(xì)胞集落刺激因子；恩替卡韋；慢加急性肝衰竭；肝功能；促血管生成素Ⅱ；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素10

[中圖分類號(hào)] R575.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（b）-0139-04

[Abstract] Objective To investigate the curative efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in combination with entecavir in patients with hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure （ACLF） at early stage and its influences on levels of angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， interleukin 10 （IL-10）. Methods From January 2016 to June 2017， in Department of Infedtious Diseases， Xiangya No.2 Hospital of Central South University， 84 patients with hepatitis B virus related ACLF at early stage were collected， according to random number table， they were divided into the control group and the observation group， with 42 cases in each group. Besides conventional treatments， the control group was treated with entecavir， while the observation group was treated with granulocyte colony-stimulating factor in combination with entecavir. Curative efficacy， levels of indices of liver function， AngⅡ， TNF-α and IL-10 were compared between the two groups. Results The total therapeutic efficacy ratio in the observation group was statistically higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Compared with the control group， the observation group had lower level of total bilirubin and higher levels of albumin， prothrombin activity after treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， compared with the control group， the observation group had lower levels of AngⅡ， TNF-α and higher level of IL-10， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Granulocyte colony-stimulating factor in combination with Entecavir has well application effect in patients with hepatitis B virus related ACLF at early stage with a high therapeutic efficacy ratio. And it can effectively improve liver function， reduce level of AngⅡ and improve inflammatory reaction.

[Key words] Granulocyte colony-stimulating factor； Entecavir； Acute-on-chronic liver failure； Liver function； Angiotensin Ⅱ； Tumor necrosis factor α； Interleukin 10

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一種以嚴(yán)重肝臟損害為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，具有病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，在我國(guó)具有較高的發(fā)病率，其中乙型肝炎病毒感染是該疾病的重要病因[1]。機(jī)制研究顯示[2]，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平在肝衰竭患者中升高，且與不良預(yù)后相關(guān)。另外，ACLF患者中抗炎因子和促炎因子失衡，促進(jìn)疾病進(jìn)展[3]。恩替卡韋是乙型肝炎病毒常用的抗病毒藥物，對(duì)早期乙肝ACLF具有治療意義[4]。但是，早期乙肝ACLF的治療效果不甚理想，臨床上一直在尋求提高療效的治療方案。粒細(xì)胞集落刺激因子是長(zhǎng)期用于治療粒細(xì)胞缺乏等疾病的一種藥物，其動(dòng)員骨髓干細(xì)胞、促進(jìn)肝組織修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)等多種功能已經(jīng)得到證實(shí)，逐漸在肝衰竭治療中受到關(guān)注[5]，但有必要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床證據(jù)。本研究中應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙肝ACLF取得了良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2017年6月于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院接受治療的84例早期乙肝ACLF患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（42例）和觀察組（42例）。對(duì)照組男30例，女12例，年齡28～62歲，平均（47.6±10.2）歲；觀察組男28例，女14例，年齡26～64歲，平均（48.2±10.7）歲。兩組性別、年齡一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。所有患者符合ACLF的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均為乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致，并排除合并其他病毒感染、嚴(yán)重細(xì)菌感染、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心肺、腎功能不全、存在粒細(xì)胞集落刺激因子、恩替卡韋藥物應(yīng)用禁忌證等患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均給予保護(hù)肝功能、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)、酸堿平衡、改善微循環(huán)等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予恩替卡韋分散片治療（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：151211108），給予方案：恩替卡韋分散片0.5 mg，口服，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液治療，給藥方案：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：201512078KBS）1針，皮下注射，1次/d，連續(xù)注射6針，隨后隔日皮下注射1次，共計(jì)12針。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 4周后，根據(jù)臨床癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查改善情況進(jìn)行ACLF臨床療效評(píng)價(jià)[7]，分析顯效、有效和無效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。患者臨床癥狀體征明顯改善，總膽紅素降低>50%，凝血酶原活動(dòng)度<60%為顯效；患者臨床癥狀體征有所改善，總膽紅素降低30%～50%，凝血酶原活動(dòng)度40%～60%為有效；患者臨床癥狀體征及總膽紅素、凝血酶原活動(dòng)度無改善甚至惡化加重為無效。其中顯效和有效病例均為治療有效。治療前后，抽取患者靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽紅素、白蛋白水平，采用全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)血漿凝血酶原活動(dòng)度，采用ELISA法檢測(cè)血漿AngⅡ、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素10（IL-10）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

經(jīng)過治療，觀察組治療總有效率（85.7%）高于對(duì)照組（64.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者總膽紅素、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者上述指標(biāo)均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后總膽紅素水平降低，白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后AngⅡ、TNF-α、IL-10水平比較

治療前，兩組患者AngⅡ、TNF-α、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者上述指標(biāo)均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后AngⅡ、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上因感染、食管靜脈曲張破裂、病毒再激活等誘因?qū)е碌募毙愿喂δ苁Т鷥敯Y候群，患者肝臟合成、解毒、排泄等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，嚴(yán)重威脅患者健康及生命[8-9]。在我國(guó)，乙型肝炎病毒感染是發(fā)生ACLF的主要病因[10]。目前，早期乙肝ACLF的治療效果仍然不甚理想，尋找提高該疾病療效的治療方案一直是臨床上關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

乙型肝炎病毒再激活是誘發(fā)乙肝ACLF的重要因素，病毒在肝細(xì)胞中不斷復(fù)制繁殖會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)一步惡化，早期應(yīng)用核苷類似物抗乙型肝炎病毒治療在促進(jìn)ACLF病情及肝功能改善方面的積極作用已經(jīng)得到臨床研究的證實(shí)[11]。恩替卡韋是常用的一種抗乙型肝炎病毒藥物，屬于鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)外均有降低乙型肝炎病毒DNA的作用，能夠有效降低病毒載量，減輕機(jī)體強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)[12]。但是，常規(guī)治療基礎(chǔ)上單一應(yīng)用恩替卡韋治療早期乙肝ACLF的效果有限。粒細(xì)胞集落刺激因子是一種廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病的治療藥物，能夠促進(jìn)粒系祖細(xì)胞增殖分化[13]。新的研究顯示[14]，該藥物能夠通過促進(jìn)肝臟再生、免疫調(diào)節(jié)、提高中性粒細(xì)胞功能等多種途徑減輕肝臟病理損傷。而且，相關(guān)共識(shí)認(rèn)為[15]，粒細(xì)胞集落刺激因子可能是ACLF潛在有效治療藥物，但目前關(guān)于該藥物在早期乙肝ACLF患者中應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究較少。本研究中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，與單用恩替卡韋組相比，聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子組患者治療總有效率提高，且治療后總膽紅素水平降低，白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度水平升高，結(jié)果提示粒細(xì)胞集落刺激因子在提高早期乙肝ACLF臨床療效、改善肝功能方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，這主要與該藥物促進(jìn)肝臟再生、免疫調(diào)節(jié)等作用有關(guān)。

研究表明[16]，ACLF患者出現(xiàn)門靜脈壓力升高時(shí)，血管擴(kuò)張活性物質(zhì)將分泌增多造成有效動(dòng)脈血容量不足。而當(dāng)腎臟血流減少時(shí)，腎素分泌增多將促進(jìn)血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ的病理過程，AngⅡ水平明顯升高，且與肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥密切相關(guān)[17]。另外，在ACLF發(fā)生發(fā)展過程中，炎性反應(yīng)發(fā)揮重要作用，抗炎因子和促炎因子失衡，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展[18]。其中TNF-α是研究較多的促炎因子，由單核巨噬細(xì)胞合成分泌，其水平在ACLF患者中顯著升高，參與了肝臟細(xì)胞損傷過程，并且能夠促進(jìn)微血栓形成，加重肝臟微循環(huán)障礙[19]。IL-10是機(jī)體典型的抗炎因子，能夠抑制巨噬細(xì)胞分泌其他促炎因子，而ACLF患者中IL-10水平降低，炎癥因子失衡[20]。因此，降低機(jī)體AngⅡ水平，糾正炎癥因子紊亂對(duì)早期乙肝ACLF治療具有積極意義。本研究中，兩組患者治療后AngⅡ水平均有所降低，TNF-α、IL-10水平均有所改善。而與單用恩替卡韋組相比，聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子組早期乙肝ACLF患者治療后AngⅡ、TNF-α水平降低，IL-10水平升高，結(jié)果提示粒細(xì)胞集落刺激因子能夠有效降低AngⅡ水平，并且能夠有效改善炎性反應(yīng)，從而改善疾病預(yù)后。

綜上所述，粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合恩替卡韋在早期乙肝ACLF患者中應(yīng)用效果良好，治療有效率高，能夠有效改善肝功能，降低AngⅡ水平，并改善炎性反應(yīng)，臨床上值得應(yīng)用。

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