田國紅

作者單位：復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

Leber遺傳性視神經(jīng)病變?yōu)槟赶颠z傳線粒體疾病之一，青少年常見，臨床以急性或亞急性起病、無痛性視力下降、中心視野缺損為主要特征。線粒體mtDNA突變位點的檢測可幫助確診。我們通過1例少見老年男性急驟視力下降，后經(jīng)過基因檢查明確為11778位點突變的病例，總結(jié)該病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及處理方法，供大家借鑒。

1 病例資料

男性，50歲，農(nóng)民工。雙眼視力下降2個月來診。患者發(fā)病前飲用白酒約200 mL，晨起后發(fā)現(xiàn)雙眼視物模糊，數(shù)天內(nèi)明顯加重?；颊邿o明顯頭痛及眼球轉(zhuǎn)動痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按照“視神經(jīng)炎”給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，視力無改善。既往體健，否認(rèn)全身系統(tǒng)性疾病。家族中另外兄弟2人在20歲左右均出現(xiàn)“視力下降”，后視力略有恢復(fù)，病因不詳。母親視力無明顯異常。病前否認(rèn)特殊藥物服用病史；發(fā)病前同時飲酒的3人均未出現(xiàn)視力下降及其他不適。

神經(jīng)眼科檢查：神清、言語流利、合作。雙眼最佳矯正視力：右眼：0.05(+1.25 DS/0.5 DC×85°)；左眼：數(shù)指(+2.25 DS/1.00 DC×100°)。眼底見右視盤鼻側(cè)邊界欠清、充血、色紅；左眼視盤邊界清晰、色淡；雙眼視盤顳側(cè)乳斑束明顯變?。灰暰W(wǎng)膜及黃斑未見明顯異常(圖1)。雙側(cè)瞳孔等大、等圓，對光反射存在，未見相對性傳入性瞳孔障礙。眼前節(jié)檢查無特殊；眼壓正常。眼球各向運動正常。余神經(jīng)系統(tǒng)查體無局灶性體征。血液系統(tǒng)檢查：血常規(guī)及肝、腎功能正常；血沉：13(0～20 mm/h)；CRP:1.10 (0～3 mg/L)，ANA、ENA(-)；梅毒螺旋體、HIV(-)；糖化血紅蛋白：5.2%(3.9%～6.2%)。甲狀腺水平、腫瘤標(biāo)志物(-)。血清水通道蛋白抗體-IgG(AQP4-IgG)陰性。

Humphrey視野檢查示雙眼彌漫性損害(圖2)。熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)：雙眼早期及晚期均未見熒光素滲漏(圖3)。視覺誘發(fā)電位：雙眼P100波潛伏期延遲；振幅明顯降低(圖4)。視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)：雙眼黃斑及視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)未見明顯異常(圖5)。視盤及黃斑OCT：視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)輕度增厚(水腫)；黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(GCC)變薄(圖6)。

圖1. 患者眼底示右眼視盤鼻側(cè)邊界欠清、毛細(xì)血管充血；視盤顳側(cè)色淡；左眼視盤顳側(cè)蒼白；雙眼視乳頭黃斑束明顯變薄；雙眼后極部視網(wǎng)膜及黃斑未見明顯異常

顱腦及眼眶MRI：雙側(cè)視神經(jīng)輕度增粗、強化；彌散加權(quán)DWI雙側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段明顯高信號；顱內(nèi)無明顯炎癥及占位(圖7)。腦血管MRA：雙側(cè)頸內(nèi)動脈，椎基底動脈，大腦前、中、后動脈顯影如常。

外周血線粒體DNA檢測發(fā)現(xiàn)11778位點突變(圖8)。診斷：Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy， LHON)。停用潑尼松，給予大劑量輔酶Q10及艾地苯醌治療。囑患者戒酒、戒煙，定期隨訪。

2 討論

LHON是線粒體遺傳疾病的一種類型。Leber于1871年首次描述了臨床特征并冠名，但直到20世紀(jì)80年代才明確該病為母系遺傳的線粒體基因突變。真核生物氧化呼吸鏈不可缺少的還原性輔酶Ⅰ脫氫酶復(fù)合體(NADH)位于線粒體內(nèi)膜，負(fù)責(zé)電子傳遞而完成有氧代謝。該復(fù)合體的3個亞單位ND4、 ND6 和ND1，分別由線粒體DNA(mtDNA)11778位點、14484位點和3460位點編碼[1]，其中11778位點、14484位點和3460位點突變分別占69%、14%和13%。在我國和日本報道的LHON患者中，90%為11778位點突變[2-3]。

圖2. Humphrey視野示雙眼彌漫性視野缺損

圖3. FFA示雙眼視盤早期和晚期均未見熒光素滲漏，視網(wǎng)膜及黃斑未見異常

圖4. 視覺誘發(fā)電位示雙眼P100波(黑箭頭)潛伏期明顯延遲，波幅降低

圖5. 視網(wǎng)膜OCT示雙眼黃斑及視網(wǎng)膜未見異常

圖6. 視盤及黃斑OCT掃描示雙眼視盤周圍RNFL輕度增厚(水腫)，黃斑GCC明顯變薄

LHON發(fā)病患者多為15～35歲的青少年，男性多見，但文獻報道患者年齡跨度為2～80歲。同一家系中患者首發(fā)年齡也可相差很大。本文報道的該例患者發(fā)病年齡較大，家系中數(shù)個兄弟發(fā)病年齡亦相差很大。我們分析與酒精對能量代謝的影響導(dǎo)致了該患者此次發(fā)病。

LHON患者眼底表現(xiàn)為該病最具特征性的臨床表現(xiàn)之一。急性期視乳頭充血、色紅，毛細(xì)血管擴張迂曲；視盤邊界貌似模糊。如不仔細(xì)鑒別容易診斷為視神經(jīng)炎行激素沖擊治療。Smith 等[4]結(jié)合病理改變將典型LHON視乳頭特征總結(jié)為3點：①視乳頭周圍毛細(xì)血管擴張樣微血管病變(telangiectatic microangiopathy)；②視盤周圍神經(jīng)纖維層腫脹(假性水腫, pseudoedema )；③FFA顯示視盤無滲漏。上述“經(jīng)典”LHON視乳頭表現(xiàn)可以很大程度幫助我們從家族史和基因診斷角度快速確診。亞急性期視盤充血逐漸消退，盤緣顳側(cè)顏色變淡，出現(xiàn)神經(jīng)萎縮征象，尤其是視乳頭黃斑束不論在檢眼鏡下觀察，還是使用OCT均可見視盤顳側(cè)的RNFL明顯變薄。本例患者來診時病程2個月，屬于亞急性期，眼底視盤表現(xiàn)及OCT檢查均符合上述特征：視盤RNFL輕度腫脹，但乳斑束神經(jīng)纖維明顯變薄，視盤顳側(cè)表現(xiàn)出色淡、蒼白[5]。急性期FFA未見熒光素滲漏，表明“水腫”為假性，實為毛細(xì)血管的擴張充血。

圖7. 眼眶MRI掃描軸位 A：T1WI序列；B：T2WI序列；C：T1WI增強序列示雙側(cè)視神經(jīng)信號無明顯異常；D：冠狀位T1WI增強序列示雙側(cè)視神經(jīng)無明顯強化；E：DWI序列示雙側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段高信號；F：DWI序列中視神經(jīng)高信號段ADC值降低

圖8. 患者mtDNA檢測發(fā)現(xiàn)11778位點g-A的突變

影像學(xué)檢查為診斷視神經(jīng)疾病，排除顱內(nèi)占位的重要手段。LHON患者由于是能量代謝而非炎癥導(dǎo)致視神經(jīng)受損，故急性期視神經(jīng)無明顯強化。但文獻報道及我們中心研究資料表明：少數(shù)LHON患者急性期視神經(jīng)強化明顯，其機制為血管內(nèi)皮細(xì)胞能量代謝障礙導(dǎo)致滲透性增高[6]。本例患者雖然增強掃描僅見輕度異常信號，但彌散加權(quán)明顯高信號改變，提示細(xì)胞內(nèi)水腫，符合線粒體遺傳性疾病的發(fā)病機制。

對于發(fā)病年齡較大的視力下降的LHON患者診斷易被忽視。由于對激素沖擊治療效果不佳，常被診斷為視神經(jīng)脊髓炎或重癥視神經(jīng)炎。該病例尤其需要與急性視神經(jīng)炎，特別是視神經(jīng)脊髓炎相鑒別。另外，在發(fā)病年齡較大患者中注意詢問藥物及其他誘發(fā)因素，如服用乙胺丁醇、肝臟毒性藥物、毒品、酗酒及大量吸煙等。該患者因為在大量飲用白酒后發(fā)病，尚需要與甲醇中毒鑒別。同時飲酒的數(shù)人均無類似癥狀，可排除假酒中毒可能性。

3 結(jié)語

LHON也可出現(xiàn)在老年男性患者，多有大量吸煙、酗酒、服用肝臟毒性藥物病史。急性、無痛性視力下降、假性視乳頭水腫、視神經(jīng)萎縮為典型臨床表現(xiàn)。結(jié)合家族遺傳史，進行外周血線粒體DNA突變檢測可以明確診斷。