邢曉璇，褚燕琦，侯凱旋，王 可，閆素英

0 引言

應激性潰瘍(Stress ulcer,SU)一般是指嚴重創(chuàng)傷(包括大手術)、感染、休克等應激情況下繼發(fā)的胃十二指腸等黏膜糜爛、潰瘍，其主要臨床表現(xiàn)為消化道出血[1]。然而，SU導致臨床大出血(Clinical important bleeding，CIB)的可能性并不高[2]。2015年一項國際性研究顯示，CIB的發(fā)生率為2.6%[3]。1998年一項2 285例心臟手術的回顧性研究表明，未給予預防的1 151例患者的胃腸道出血發(fā)生率為0.69%,而藥物預防的1 134例患者的胃腸道出血發(fā)生率為0.09%?？梢姛o論是否使用預防藥物,SU導致的胃腸道出血事件發(fā)生率已經很低[4]。

盡管SU導致的胃腸道出血事件發(fā)生率很低，但臨床上多項回顧性研究表明，目前外科術后抑酸藥質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)和H2受體阻滯劑(Histamine 2 Receptor Antagonists,H2RA)的預防應用多呈現(xiàn)以下特點：①常規(guī)手術患者，并無SU發(fā)生的高危因素；②療程過長；③多為注射劑型等[5-7]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，474例圍術期患者中，304例預防使用PPI,使用率高達64.14%。301例(99.01%)存在用藥不合理，其中，74.75%無預防用藥指征，21.26%是用法用量不合理[8]。如甲狀腺術后常規(guī)使用PPI預防術后SU出血；只有一項SU高危因素用藥頻次為2次/d。PPI不合理用藥會導致肺炎、難辨梭菌感染、骨折等不良事件的風險增加[9-11]，此外，過度應用還會造成經濟上不必要的浪費。

自1999年以來，美國、丹麥、中國等陸續(xù)發(fā)布預防應激性潰瘍指南[12-16]，指出應激性潰瘍的危險因素包括機械通氣、凝血機制障礙、嚴重顱腦脊髓損傷、重大手術等。

鑒于抑酸藥的過度預防使用，有必要對外科醫(yī)生開展認知度的調研，了解外科醫(yī)生對圍術期抑酸藥預防SU相關的認知與臨床應用現(xiàn)狀，將目前預防用藥可能存在的問題向監(jiān)管機構反饋，從而通過有針對性的培訓和再教育，提高抑酸藥的合理預防應用水平。目前國外尚無針對圍術期患者的外科醫(yī)生多中心大樣本調研，本項研究正是為了填補這一空缺。

1 方法

1.1 研究對象 本調研采取自愿參加的方式，共10城市29家醫(yī)院1 372名外科醫(yī)師參與本次調查。

1.2 調查方法 采取橫斷面現(xiàn)場調查的方法開展調查，調查員為各醫(yī)院臨床藥師，經統(tǒng)一培訓后，向接受調查的醫(yī)師具體說明調查的目的及意義后逐一發(fā)放統(tǒng)一的紙質版問卷，由醫(yī)師獨立答題，答題時不得查閱有關資料(包括教科書、期刊、電子設備等)，無記名，不給任何暗示，現(xiàn)場作答，確保問卷填寫完整(無多選少選)后，當即回收。

1.3 問卷設計

1.3.1 參照國外相關調研問卷、預防應激性潰瘍相關文獻，并結合我國臨床實際情況，由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院流行病學專家、臨床藥師組成的團隊自行設計調查問卷。

1.3.2 在預調查后對問卷進行修訂，保證問卷重復作答時結果的穩(wěn)定性；同時衡量問卷各小題是否能夠準確反映評價目的和要求。

1.3.3 調查問卷由閉合性問題、評分題、多項選擇題組成，共28道題，其中閉合性問題由單選題和李斯特量表評分題組成。

1.4 調研內容

1.4.1 一般資料 包括醫(yī)院級別、是否教學醫(yī)院、科室、性別、學歷、職稱6項內容。

1.4.2 應激性潰瘍高危因素知識得分 包括9個條目，答對1題計1分，滿分為9分。

1.4.3 是否參加過SU培訓、知識獲取途徑、預防SU指南了解程度。

1.4.4 圍術期使用抑酸藥預防SU的態(tài)度 圍術期預防SU主觀原因、術后出院帶抑酸藥原因，根據李斯特五分量表制定(1-很不贊同，5-很贊同)，選擇4或5代表醫(yī)生認同此觀點，選擇3或1、2代表中立或不認同此觀點。

1.4.5 圍術期使用抑酸藥預防SU的處方行為習慣 圍術期患者應用抑酸藥預防SU比例、術后出院患者帶抑酸藥比例、有未用抑酸藥但患者出血的經歷(1條目)及有未用抑酸藥被上級醫(yī)生批評的經歷、停藥時機、常用的抑酸藥、給藥途徑及用法用量。

1.5 終點指標

1.5.1 SU高危因素知識掌握程度 得分≥5分者為知識掌握程度高，<5分者為知識掌握程度低。

1.5.2 PPI安全性知識掌握程度 得分≥5分者為知識掌握程度高，<5分者為知識掌握程度低。

1.5.3 開藥頻率 問卷中“您大約為多大比例圍術期住院患者開具抑酸藥預防SU”，將>40%的醫(yī)生歸為開藥頻率高組，將<40%歸為開藥頻率低組。

1.6 統(tǒng)計學方法

1.6.1 數據錄入 各分中心采用Excel 2010分別錄入數據，總中心2名藥師采取背對背的方式，分別二次核對紙質版和分中心返回數據。

1.6.2 統(tǒng)計分析 采用SPSS統(tǒng)計軟件統(tǒng)計分析。計數資料以百分率(%)表示，率的比較采用χ2檢驗。處方行為影響因素分析采用Logistic回歸分析，排除潛在的混雜因素后，篩選出對醫(yī)生開藥頻率高低有顯著影響的因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 總共發(fā)放問卷1 374份，收回1 374份，其中1 351份填寫完整，問卷有效率為98%。1 351名被調研者(182名女性和1 169名男性)中多來自三級醫(yī)院(91.27%,n=1 233)，教學醫(yī)院(93.78%,n=1 267)，有碩士以上學歷(74.24%,n=1 003)，職稱為主治醫(yī)師或住院醫(yī)(74.91%,n=1 012)。

2.2 預防應激性潰瘍相關知識掌握情況

2.2.1 SU危險因素知識答題情況 SU危險因素知識得分的統(tǒng)計方式：問卷共設計了9個問題，答對1題為1分，總分為9分，定義≥5分為高分組，定義<5分為低分組。SU危險因素9個問題中，近1/4的醫(yī)生未答對任何問題，19.76%醫(yī)生答對3或4個問題，23.02%和27.98%答對2或1個問題，僅6.59%的醫(yī)生答對5個以上。其中手術時間>4 h的風險因素認知度最高，88.16%的醫(yī)生誤將胃食管反流病史作為風險因素。可能導致SU的6項危險因素中，回答正確率為80%～98%，但對限定條件回答的正確率僅為13%～29%。見表1。

2.2.2 SU危險因素知識掌握情況影響因素分析 對SU危險因素知識掌握程度進行Logistic回歸分析，納入變量教學醫(yī)院、醫(yī)院等級、科室、職稱、性別、培訓、了解指南、知識獲取途徑(經驗交流、參考資料、繼續(xù)教育)。多因素分析結果顯示，教學醫(yī)院、醫(yī)院等級和科室3個變量有統(tǒng)計學意義。結果顯示，教學醫(yī)院知識掌握程度高于非教學醫(yī)院，三級醫(yī)院高于二級醫(yī)院，閱讀指南的醫(yī)生高于未閱讀過的醫(yī)生，骨科、泌尿外科、神經外科醫(yī)生知識掌握程度不高，低于心胸外科和普通外科。

知識掌握程度方面二級醫(yī)院高于三級醫(yī)院(OR=3.175,95%CI=1.876，5.374，P<0.001)，教學醫(yī)院高于非教學醫(yī)院(OR=2.050，95%CI=1.019,4.122，P=0.011)。見表2。

2.3 處方行為分析 1 351名外科醫(yī)生中，1 265名醫(yī)生回答了“您大約為多大比例的圍術期住院患者開具抑酸藥預防SU”這一問題，86名醫(yī)生未回答。其中圍術期使用抑酸藥預防應激性潰瘍處方率為0～20%的醫(yī)生有147名(11.62%)，處方率為20%～40%的醫(yī)生有300名(23.87%)，處方率為40%～60%的醫(yī)生有282名(23.08%)，處方率為60%～80%的醫(yī)生有250名(20.08%)，處方率為80%～100%的醫(yī)生有256名(21.34%)。將處方率高于40%定義為高處方行為，則816名(64.51%)醫(yī)生存在高處方行為，449名(35.49%)醫(yī)生存在低處方行為。

表1 SU危險因素知識答題結果

注：a.50 mg/d甲潑尼龍的等效劑量；①～⑥為正確危險因素，⑦～⑨為錯誤危險因素

多因素Logistic回歸分析結果顯示，醫(yī)生學歷、教學醫(yī)院、認為藥物預防應激性潰瘍幾項內容很有意義，認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴與高處方行為相關。與本科(包括大專)學歷相比，博士的開藥頻率高(OR=1.650，95%CI=1.155,2.357，P=0.006)，與非教學醫(yī)院相比，教學醫(yī)院開藥頻率高(OR=1.903，95%CI=1.138,3.182，P=0.014)。此外，認為藥物預防應激性潰瘍很有意義、認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴也與高處方行為有關。故醫(yī)生的主觀態(tài)度對高處方行為的影響很大。見表3。

3 討論

從本調研結果來看，僅少數醫(yī)生對SU影響因素知識掌握程度好。1994年一項多中心前瞻性研究顯示，機械通氣(>48 h)和凝血障礙是應激性潰瘍出血的獨立危險因素。目前國內外應激性潰瘍相關指南均認可的其他SU危險因素還有：脊髓損傷、顱腦損傷(GCS評分≤ 10)、 1年內的消化道出血史，嚴重燒傷、菌血癥、部分肝切除、肝腎移植、多發(fā)外傷(ISS≥16)、ICU>1周、便潛血≥6 d和大劑量糖皮質激素等[17-20]。

醫(yī)生對正確的SU危險因素的限定條件知識較薄弱，故對醫(yī)生的培訓除了告知危險因素，還應重點告知限定條件。關于錯誤的SU危險因素，應明確告知醫(yī)生不應該使用，尤其是有胃食管反流病史的患者。

表2 SU危險因素知識掌握程度高低的影響因素分析

表3 處方行為的單因素和多因素Logistic回歸分析

醫(yī)生認知度Logistic回歸分析證實，教學醫(yī)院、醫(yī)院級別、科室、閱讀過指南均為其獨立影響因素。二級醫(yī)院、非教學醫(yī)院、針對性科室(骨科、泌尿外科、神經外科)外科醫(yī)生需加強相關培訓。

大多數醫(yī)生都知曉機械通氣和凝血障礙者兩項SU的獨立危險因素，但是只有1/5的醫(yī)生能正確回答兩項因素分別的限定條件。本調研題目中設置的其他SU危險因素的正確選項也出現(xiàn)相似的答題情況。故可以推測由于醫(yī)生對SU用藥適應證的具體條件掌握程度低，在一定程度上可能導致過度預防用藥。另外，對于本調研題目中設置的SU危險因素的錯誤選項，如胃食管反流病史、腫瘤、惡心嘔吐，高達88.16%、76.61%和72.46%的醫(yī)生認為是危險因素。故從某種程度而言，醫(yī)生對SU用藥適應證不明確?？赡軐е码m然無用藥指征但是預防應用抑酸藥，這不僅增加了患者的經濟負擔，還可能增加抑酸藥不良反應的風險。

本調研結果顯示，教學醫(yī)院應激性潰瘍危險因素高分組占比高于非教學醫(yī)院，可能由于教學醫(yī)院相關醫(yī)學培訓多，醫(yī)生的相關知識掌握程度高。這一結果與國外一項針對教學醫(yī)院與非教學醫(yī)院的回顧性研究結果相同。該研究結果顯示，平均有39%的PPI處方使用合理(教學醫(yī)院為50%，非教學醫(yī)院為29%)，在不合理的PPI處方中，預防消化道出血是首要適應證，平均占比為82%(教學醫(yī)院為63%，非教學醫(yī)院為96%)[21]。本調研還發(fā)現(xiàn)，二級醫(yī)院應激性潰瘍危險因素高分組占比高于三級醫(yī)院，故二級醫(yī)院SU危險因素知識掌握程度高于三級醫(yī)院。進一步分析數據可知，三級醫(yī)院總體得分高于二級醫(yī)院，但是高分人群占比低于二級醫(yī)院。由于二級醫(yī)院人數僅占8.73%，樣本量小，故可能導致研究結果的偏移，此結果有待商榷，有待今后擴大二級醫(yī)院的樣本量做深入調研。

高處方行為Logistic回歸分析證實,教學醫(yī)院、學歷、認為藥物預防SU很有意義、認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴均為高處方行為的獨立影響因素。其中擔心出血被投訴與國外一項針對ICU醫(yī)生的調研結果一致[22]。與本科學歷相比，博士學歷的醫(yī)生存在高處方行為。醫(yī)生主觀態(tài)度很大程度上影響其處方行為，應加強相關培訓。

多項研究結果顯示，15.85%～30.95%醫(yī)生圍術期應用抑酸藥預防SU，個別研究預防用藥率高達45.2%和85.71%。其中僅12.7%～40.33%患者圍術期預防用藥合理。從本研究結果來看，64.51%的醫(yī)生存在過度用藥的處方行為。盡管很難準確推斷醫(yī)生處方行為的原因，但是可從本調研的結果得出一些設想。

首先，心胸外科、神經外科、普通外科醫(yī)生開藥頻率高。如很多心胸外科手術對患者的創(chuàng)傷較大，手術時間長，術中出血量大，若術后需要服用抗凝藥或抗血小板藥物，會增加消化道出血的風險。第二，醫(yī)生認為其開藥習慣影響了其處方行為。本研究中，醫(yī)生的應激性潰瘍危險因素知識掌握程度很低，故可推斷很多醫(yī)生對于預防應激性潰瘍的適應證不知情或不了解，89.05%的醫(yī)生獲取知識來自經驗交流，例如與同級醫(yī)師溝通，向上級醫(yī)師咨詢等。

從本調研來看，醫(yī)生應用抑酸藥預防SU絕大多數選擇PPIs而非H2RAs，尤其是奧美拉唑(84.54%,1 137例)、泮托拉唑(67.81%,912例)，這與目前國內外預防用藥現(xiàn)狀相似。2013年一項大樣本觀察性研究結果顯示，PPIs的使用率已經從1998年的3%、2002年的23%升至70%[23-25]。最近一項11個國家97個ICU的研究結果顯示，66%(64/97)的ICU選擇PPIs作為首選藥，僅31%(30/97)的ICU選擇H2RA作為首選藥[26]。預防應激性潰瘍出血應維持胃內pH>4，而PPI抑制胃酸能力優(yōu)于H2RA，故可能導致PPIs的使用量逐年上升。

本研究為中國首次多中心大樣本外科醫(yī)生調研，并且分析了外科醫(yī)生應激性潰瘍危險因素認知度和處方行為的影響因素。但是，本研究仍然存在局限性，因為本調研采取醫(yī)院自愿參加的方式，故調研地區(qū)分布不均衡，此外，調研問卷參考國外問卷的方式自行設計，雖然問卷設計有流行病學專家的參與，但此問卷的信度和效度并未經過驗證，可能導致結果的局限性。

本研究問卷設計問題如下：①處于對多個調研目的的考慮，本問卷由多個部分組成，并非完全采用李斯特量表，故無法進行信度和效度檢驗；②只針對醫(yī)生使用抑酸藥預防應激性潰瘍的原因(5個條目)、選藥原因(6個條目)方面，采用李斯特量表對每個條目進行打分；③調研問卷參考國外問卷，并由我院流行病學專家對問卷真實性和可行性方面進行修訂，且在大規(guī)模調研前進行了本院的預試驗，從一定程度上保證問卷的信度和效度。

4 結論

目前，預防術后應激性潰瘍存在醫(yī)生處方頻率高，醫(yī)生對應激性潰瘍的危險因素，尤其是其限定條件認知度較差，對指南了解程度不高的問題。此外，醫(yī)生的主觀態(tài)度如認為藥物預防SU很有意義、認為預防用藥是開藥習慣、擔心出血被投訴均為高處方行為的獨立影響因素。今后，希望通過專題培訓，提高抑酸藥的合理使用水平。