方志遠(yuǎn)，駱 靜，李 倩，廉江平，豐 航

0 引言

肝硬化是各種病因長期或反復(fù)作用引起的彌漫性肝臟損害，晚期肝硬化不僅出現(xiàn)肝功能損害和門靜脈高壓，還常常出現(xiàn)多系統(tǒng)的并發(fā)癥，其中感染是常見的并發(fā)癥，是肝硬化患者多種并發(fā)癥及慢、急性肝衰竭的重要誘發(fā)因素，是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的重要原因[1]。因此，抗感染治療已成為肝硬化患者治療的重要部分，合理規(guī)范的抗感染治療對于預(yù)防、控制感染，減少消化道出血、降低死亡率等均有重要意義[2]。本文對我院住院肝硬化患者抗菌藥物的使用情況進(jìn)行回顧分析，為臨床肝硬化患者合理使用抗菌藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 通過天網(wǎng)HIS系統(tǒng)抽取我院2016年1-12月資料完整的肝硬化住院患者的臨床資料，排除使用抗菌藥物僅為出院帶藥者及使用抗菌藥物療程不足1 d者，同一患者連續(xù)多次住院視為1次住院，間斷住院視為多次住院。

1.2 方法 提取臨床診斷肝硬化患者的基本臨床資料(包括性別、年齡、主要臨床診斷等)、抗菌藥物的應(yīng)用情況(包括藥品名稱、規(guī)格、劑型、用法、用量、療程及聯(lián)合用藥等)，存在感染的患者記錄其臨床特點(diǎn)(包括部位、病原菌檢測、藥敏等)。根據(jù)限定日劑量(Defined daily dose,DDD)計(jì)算用藥頻度(DDDs)和藥物利用指數(shù)(Drug utilization index,DUI)，DUI>1為不合理用藥，DUI≤1為合理用藥。DDD值參考衛(wèi)生部2011年4月抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典及DDD值中的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)未收錄的參照藥品說明書推薦劑量確定。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本次共獲得596例肝硬化住院患者臨床資料，其中男347例，女249例，年齡19～92歲，平均年齡(60±15)歲。肝硬化病因以病毒性肝硬化最為多見，其次為自身免疫性肝硬化、膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化等，按Child-Pugh分級以B級患者最多，其次為C級。

596例患者中，165例患者發(fā)生感染190例次，感染率為27.68%，其中3例發(fā)生2個部位的感染，20多例患者因病情重、住院時間長，存在2次及多次感染。感染部位以呼吸道居多，包括肺部感染和上呼吸道感染。在感染性疾病前10位疾病中，肺部感染66例，占總感染病例的40%，隨后依次為發(fā)熱待查49例、自發(fā)性腹膜炎13例和上呼吸道感染12例，分別占感染總病例的29.70%、7.88%和7.27%(見表1)。

165例感染患者中，有56例次送細(xì)菌學(xué)檢查，送檢率為33.94%，送檢標(biāo)本包括腹水、痰、尿液、血液。細(xì)菌培養(yǎng)陽性12例，檢出病原菌包括大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌、陰溝桿菌等。其中以大腸埃希菌較多見。

2.2 抗菌藥物使用情況 596例肝硬化患者中，325例患者使用抗菌藥物，使用率為54.5%，其中預(yù)防用藥160例，占總用藥病例的49.2%，治療用藥165例，占總用藥病例的50.8%。在預(yù)防用藥的前10種疾病中，上消化道出血52例，占預(yù)防用藥病例的32.5%，隨后依次為腹水45例、脾切除-血管離斷術(shù)-脾腔分流術(shù)21例和食管曲張靜脈硬化劑治療術(shù)9例，分別占預(yù)防用藥病例的28.13%、13.13%和5.63%(表1)。靜脈給藥324例，口服給藥1例。靜脈給藥平均時間(7.50±4.59) d，最短1 d，最長30 d?？咕幬镆詥斡镁佣?，共275例，兩藥聯(lián)合47例，三藥聯(lián)合3例。

本次調(diào)查共涉及抗菌藥物26種，限制使用類藥物12種，使用強(qiáng)度為25.87，非限制類和特殊使用類抗菌藥物各7種，使用強(qiáng)度分別為3.89和5.80(表2)。26種抗菌藥物中，頭孢西丁用藥頻度最高，隨后依次為頭孢替安、頭孢甲肟、左氧氟沙星和頭孢美唑。在使用頻率較高的10種抗菌藥物中，8種藥物的DUI值≤1，頭孢甲肟DUI平均值最高，為2.06，其次是頭孢硫脒(1.33)，奧硝唑最低，為0.6(表3)。

表1 肝硬化患者抗菌藥物使用情況統(tǒng)計(jì)

表2 抗菌藥物分級使用情況統(tǒng)計(jì)

表3 DDDs及DUI前10的藥物

3 討論

肝臟疾病，尤其是肝硬化患者免疫功能降低、腸道屏障功能破壞，以及因胃酸分泌失調(diào)、腸道蠕動減慢、膽汁成分和抗菌肽的缺乏、門靜脈高壓癥等原因?qū)е碌男∧c細(xì)菌過度生長，容易發(fā)生細(xì)菌感染[3]，因此,抗菌治療在肝硬化治療中具有重要地位[4]。在本組病例中，共325例患者使用抗菌藥物，使用率為54.5%，其中治療用藥165例。對于明確診斷為感染的患者，臨床醫(yī)師根據(jù)感染部位的不同，參考相應(yīng)的指南或文獻(xiàn)報道進(jìn)行的抗感染治療，用藥基本符合指南推薦。在165例診斷感染的患者中，僅56例送細(xì)菌學(xué)檢查，送檢率為33.94%，與國家相關(guān)指導(dǎo)原則尚存在較大差距，提示臨床醫(yī)師對于病原學(xué)的檢查仍然認(rèn)識不足，多數(shù)醫(yī)師仍然是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和流行病學(xué)研究結(jié)果選擇藥物。從送檢的標(biāo)本檢查結(jié)果分析，大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌檢出率較高，與其他學(xué)者研究結(jié)果相符[5]。

國外有關(guān)指南指出，對于具有自發(fā)性腹膜炎或其他部位感染高危因素的患者，使用短期預(yù)防性抗菌藥物治療是合理的選擇[6]。這不僅可明顯減少消化道出血患者并發(fā)感染的發(fā)生率和再出血率[7]，還能提高治愈率，減少病死率[8]。由于肝硬化患者發(fā)生上消化道出血、細(xì)菌感染，會加重肝臟的損害程度，增加近期病死率[9]，預(yù)防性抗生素應(yīng)用不僅能降低院感的發(fā)生率和再出血率，還能提高患者的生存率[10]。在本組病例中，預(yù)防用藥160例。預(yù)防性用藥的患者多數(shù)系消化道出血和腹水患者，其次為各類手術(shù)及侵入性操作，均具有明確的預(yù)防用藥適應(yīng)證，與上述指南推薦相符。

對于消化道出血和腹水患者，不論是預(yù)防性、還是治療性用藥，目前多認(rèn)為應(yīng)以第三代頭孢菌素為首要選擇，其次可選擇氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物[11-12]。本組病例僅約一半的患者使用三代頭孢菌素或氟喹諾酮類藥物，其余患者均為頭霉素類藥物或第2代頭孢菌素，說明臨床醫(yī)師對于此類疾病的抗菌藥物應(yīng)用原則掌握不佳，存在不合理用藥現(xiàn)象。對于呼吸道感染，無論是上呼吸道感染或肺部感染，社區(qū)獲得性感染均以革蘭陽性菌居多，因此，應(yīng)給予針對此類細(xì)菌的青霉素類或第1、2代頭孢菌素；而對于手術(shù)后預(yù)防用藥，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》，肝膽、胃腸手術(shù)后常見污染菌以革蘭陰性菌、厭氧菌和鏈球菌屬細(xì)菌常見，并推薦用第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松、甲硝唑或頭霉素類預(yù)防感染[13]。本組病例中，無論呼吸道感染或術(shù)后預(yù)防，大多選擇頭孢西丁、頭孢替安，其次為左氧氟沙星和頭孢美唑，符合流行病學(xué)特征和相關(guān)指南的推薦。

目前認(rèn)為，自發(fā)性腹膜炎患者療程至少為5 d。對肝硬化急性靜脈曲張破裂出血的患者，國內(nèi)指南推薦用藥時間為5～7 d[14]。馮姝等[15]也報道，對于腹膜炎患者，5～7 d短療程與10～14 d長療程抗菌治療效果相當(dāng)。本組病例靜脈藥物平均用藥天數(shù)為(7.50±4.59)d，最長使用達(dá)30 d，個別病例自入院至出院一直預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物。在常用的10種抗菌藥物中，8種藥物的DUI≤1，頭孢硫脒的DUI=1.33，頭孢甲肟的DUI=2.06，這說明整體上臨床醫(yī)師對抗菌藥物的使用療程和劑量掌握較好，但是個別醫(yī)師仍然存在對藥物劑量、療程掌握不當(dāng)?shù)默F(xiàn)象。

綜上所述，在肝硬化抗感染治療中，臨床醫(yī)師對病原學(xué)檢查重視不夠，且存在少量不合理用藥現(xiàn)象。臨床藥師應(yīng)加大抗菌藥物合理應(yīng)用宣傳及監(jiān)督，以期提高臨床抗菌藥物應(yīng)用的合理性。