朱留寶 林少武 劉躍華

1 背景

自1928年英國(guó)科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了逾萬種抗生素?？股啬苡行е斡黝惛腥拘约膊?，顯著降低其發(fā)病率和病死率。然而，隨著抗生素廣泛使用，對(duì)抗生素耐藥的病原微生物不斷增加，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及最新發(fā)現(xiàn)的攜帶NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌（NDM-1）等超級(jí)細(xì)菌相繼出現(xiàn)。這些耐藥菌的出現(xiàn)導(dǎo)致很多感染性疾病的治療藥物選擇日益有限且愈加昂貴，嚴(yán)重者甚至無藥可用，患者的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)療成本均會(huì)增加、消耗更多醫(yī)療資源。

2005年，僅美國(guó)就發(fā)生94 360例侵襲性MRSA感染，其中病死18 650例，超過艾滋病致死病例數(shù)[1]。2013年美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心預(yù)計(jì)，美國(guó)每年至少有200萬人感染耐藥菌、2.3萬人病死[2]。2016年4月，美國(guó)國(guó)家軍事醫(yī)學(xué)中心報(bào)告稱發(fā)現(xiàn)首例對(duì)所有已知抗生素有抵抗力的“超級(jí)細(xì)菌”感染病例[3]?？股啬退幮裕ˋntimicrobial Resistance, AMR）已嚴(yán)重威脅全球公共健康與經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，是最緊迫的全球性公共衛(wèi)生問題之一，實(shí)施抗生素耐藥性治理迫在眉睫。

2 美國(guó)抗擊AMR行動(dòng)的發(fā)展歷程

90年代中期，世界衛(wèi)生組織（WHO）呼吁全球關(guān)注AMR問題。面對(duì)如此嚴(yán)峻的抗生素耐藥菌的威脅，美國(guó)也開始開展反對(duì)抗生素濫用的運(yùn)動(dòng)，逐步建立嚴(yán)格的抗生素使用監(jiān)管體系，并出臺(tái)新型抗生素研發(fā)激勵(lì)系列政策。

1996年，美國(guó)農(nóng)業(yè)部和疾病控制中心合作成立了國(guó)家抗微生物藥耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（NARMS），主要職責(zé)為監(jiān)測(cè)抗生素對(duì)人畜腸道細(xì)菌的敏感性，并提供 NARMS年度總結(jié)報(bào)告并定期向公眾報(bào)告監(jiān)測(cè)結(jié)果，為其他AMR研究交流提供了平臺(tái)[4]。

1997年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《抗生素使用指南》規(guī)定可以使用抗生素的疾病種類、醫(yī)師如何指導(dǎo)患者用藥等。

2002年，美國(guó)國(guó)際開發(fā)署的合理用藥管理部門根據(jù) WHO國(guó)際合理用藥指標(biāo)制定了醫(yī)院抗菌藥物使用規(guī)范，包括使用率、數(shù)量、種類、費(fèi)用、時(shí)間等，為醫(yī)院管理者評(píng)估和改進(jìn)醫(yī)院抗菌藥物使用提供了理論基礎(chǔ)[5]。同年，F(xiàn)DA詳細(xì)規(guī)定了抗生素使用劑量、頻率等，針對(duì)過敏性體質(zhì)等特殊體質(zhì)和藥物不良反應(yīng)頒布了用藥規(guī)范。

2007年，F(xiàn)DA發(fā)布《抗感染藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。

2012年，F(xiàn)DA頒布安全創(chuàng)新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA），為勵(lì)研發(fā)合格傳染病產(chǎn)品（QIDP），規(guī)定用以治療嚴(yán)重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌藥品，需要在收到申請(qǐng)后的 60 d內(nèi)確定是否授予其QIDP資格，QIDP享有5年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，并可獲取優(yōu)先審評(píng)和快徑通道認(rèn)證資格。

2013年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）發(fā)布報(bào)告指出美國(guó)正面臨AMR威脅，并在接下來的幾年中奧巴馬政府出臺(tái)了一系列舉措以進(jìn)行AMR綜合治理。2015年3月27日白宮發(fā)布《遏制耐藥菌國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃》，要求所有急診醫(yī)院在 2020年前建立防潛保護(hù)系統(tǒng)（Antibiotic stewardship programs, ASPs），參與國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Service, CMS）的醫(yī)院必須根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心頒布的《醫(yī)院抗生素管理規(guī)劃核心要素》制定實(shí)施方案[6]。同時(shí)建議將抗生素管理行動(dòng)推廣至門診手術(shù)中心、透析中心、養(yǎng)老院及其他長(zhǎng)期護(hù)理、急救和門診部門，以大幅度削減抗生素不合理使用，應(yīng)對(duì)“緊迫而嚴(yán)重的”的AMR威脅。2015年5月19日，F(xiàn)DA提出法令，要求獸藥企業(yè)提供用于牛、豬、雞和火雞等食用動(dòng)物的抗菌藥物銷售數(shù)據(jù)，以確保重要醫(yī)用抗菌藥物合理應(yīng)用[7]。見圖1。

圖1 美國(guó)及部分國(guó)際組織應(yīng)對(duì)AMR行動(dòng)

3 美國(guó)抗擊AMR行動(dòng)的具體措施（表1）

表1 奧巴馬政府關(guān)于抗擊AMR國(guó)家行動(dòng)的重要事件歷程

3.1 設(shè)立特別小組 設(shè)立特別小組以應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的耐藥細(xì)菌威脅，由美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長(zhǎng)、農(nóng)業(yè)部部長(zhǎng)和國(guó)防部部長(zhǎng)共同負(fù)責(zé)。美國(guó)國(guó)務(wù)院、司法部、退伍軍人事務(wù)署、國(guó)土安全部、環(huán)境保護(hù)署、國(guó)際開發(fā)署、行政管理和預(yù)算局、國(guó)內(nèi)政策委員會(huì)、國(guó)家安全委員會(huì)、科技政策辦公室、國(guó)家科學(xué)基金會(huì)等部門作為聯(lián)系主席參與制定“抗擊耐藥細(xì)菌5年國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃”。

特別小組的工作基本原則是法案可與相應(yīng)法律合作，但法案不得影響相關(guān)人士或機(jī)構(gòu)的行政權(quán)力，也不得為任何人士或機(jī)構(gòu)提供便利與權(quán)力。基于上述基本原則，特別行動(dòng)小組的主要工作內(nèi)容包括：①監(jiān)測(cè)耐藥菌；②預(yù)見耐藥菌的危害和爆發(fā)，開展包括組織活動(dòng)、進(jìn)行報(bào)告、推薦特別小組實(shí)施作業(yè)等措施，特別情況下抵御耐藥菌疫情是保衛(wèi)國(guó)家安全的首要任務(wù)；③耐藥菌特別行動(dòng)小組將與各部門展開合作；④成立耐藥菌治理總統(tǒng)顧問委員會(huì)；⑤加強(qiáng)抗生素使用管控；⑥加強(qiáng)國(guó)家耐藥菌監(jiān)測(cè)；⑦預(yù)防并快速回應(yīng)疫情暴發(fā)；⑧推廣新型抗生素和診療方式；⑨加強(qiáng)國(guó)際合作。

3.2 里程碑式目標(biāo)管理 美國(guó)“抗擊耐藥細(xì)菌5年國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃”涉及 5個(gè)方面，采用里程碑式目標(biāo)管理方式。根據(jù)計(jì)劃涉及的5個(gè)方面制定了5個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)、23個(gè)中期目標(biāo)、最后細(xì)分成短期目標(biāo)，針對(duì)每一個(gè)短期目標(biāo)進(jìn)行里程碑管理，分別設(shè)定1年、3年和5年需要實(shí)現(xiàn)的內(nèi)容，進(jìn)行追蹤管理以促進(jìn)目標(biāo)實(shí)現(xiàn)。

美國(guó)“抗擊耐藥細(xì)菌5年國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃”的5個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)分別是：①減緩耐抗生素“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)速度，預(yù)防耐藥菌感染的蔓延。具體目標(biāo)為到2020年不合理使用抗生素門診患者的數(shù)量減少一半，不合理使用抗生素的住院患者數(shù)量減少 20%；全美50個(gè)州均設(shè)立州一級(jí)項(xiàng)目，監(jiān)控當(dāng)?shù)刂匾亩嘀啬退幧?；杜絕將重要的醫(yī)用抗生素用作家禽、家畜的生長(zhǎng)促進(jìn)劑等。②加強(qiáng)“超級(jí)細(xì)菌”全國(guó)性檢測(cè)，向全國(guó)醫(yī)院和醫(yī)師提供AMR實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。③加速研發(fā)并使用鑒定新型耐藥菌表征的診斷工具；開發(fā)更好的“超級(jí)細(xì)菌”診斷工具。④加速新型抗生素、疫苗和其他療法的基礎(chǔ)及應(yīng)用研發(fā)。⑤加強(qiáng)有關(guān)國(guó)際合作，包括建立動(dòng)物抗生素使用的全球數(shù)據(jù)庫(kù)、幫助中低收入國(guó)家應(yīng)對(duì)AMR危機(jī)等。

3.3 建立全國(guó)性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò) 為了探究 AMR機(jī)制、明確其威脅程度和發(fā)現(xiàn)耐藥的時(shí)間趨勢(shì)，美國(guó)早在1996年完成了NARMS的建設(shè)。

該系統(tǒng)是在FDA的獸藥中心（FDA/CVM）、美國(guó)農(nóng)業(yè)部（USDA）和CDC合作下成立的。起初以監(jiān)測(cè)10余種抗微生物藥物對(duì)人、畜腸道細(xì)菌的敏感性為任務(wù)，隨著治理的推進(jìn)，監(jiān)測(cè)的種類和數(shù)量也有所增多。NARMS項(xiàng)目包括兩部分：人類組和畜類組。人類組樣品由國(guó)家17個(gè)州及地方衛(wèi)生部門提供，由亞特蘭大州喬治亞的國(guó)家傳染中心（NCID）、CDC進(jìn)行檢驗(yàn)。畜類腸道分離株的敏感性則由 USDA、農(nóng)業(yè)研究服務(wù)社（ARS）和喬治亞的Russell研究中心進(jìn)行樣本檢驗(yàn)。相關(guān)工作以總結(jié)報(bào)告的形式提交NARMS，同時(shí)定期召開會(huì)議，報(bào)告檢測(cè)結(jié)果[8]。

為了給指定場(chǎng)所有力的 AMR治理措施提供量化依據(jù)，同時(shí)監(jiān)控并減少非必要抗生素的廣泛使用，美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心基于“國(guó)家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)（National Healthcare Safety Network, NHSN）”建立全美醫(yī)院住院患者抗生素使用與管制模型，形成全國(guó)性的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)。NHSN主要從電子病歷管理系統(tǒng)（electronic Medical Administration Record, eMAR）和條形碼醫(yī)療管理系統(tǒng)（barcode medical administration,BCMA）實(shí)時(shí)抓取的患者數(shù)據(jù)，以各醫(yī)院的治療時(shí)間占所有醫(yī)院總治療時(shí)間的比重為依據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)的篩選匯總。基于NHSN的數(shù)據(jù)，CDC主要通過持續(xù)基于指定場(chǎng)的永續(xù)數(shù)據(jù)推導(dǎo)測(cè)量結(jié)果、間歇性從代表性醫(yī)院獲取抽樣評(píng)估結(jié)果、利用抗生素銷售追蹤專用系統(tǒng)進(jìn)行專業(yè)研究這三種方式監(jiān)測(cè)并報(bào)告住院患者的抗生素使用情況，用來開展全美現(xiàn)抗生素使用率調(diào)查、收集患者的抗生素使用量等數(shù)據(jù)，為改善AMR提供依據(jù)。

3.4 各部門職責(zé)

3.4.1 衛(wèi)生福利部 2016年底，美國(guó)衛(wèi)生福利部應(yīng)審查現(xiàn)有的法規(guī)，并酌情提出新的法規(guī)或行動(dòng)，要求醫(yī)院或其他住院醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)堅(jiān)定地實(shí)施抗生素管理項(xiàng)目，例如經(jīng)CDC認(rèn)定的等。衛(wèi)生福利部還應(yīng)鼓勵(lì)門診手術(shù)中心、透析中心等醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)實(shí)施抗生素管理項(xiàng)目。

3.4.2 特別行動(dòng)小組 特別行動(dòng)小組應(yīng)酌情在其他醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)定義、頒布和實(shí)施抗生素管理項(xiàng)目，包括門診、急診、行政區(qū)域，以及療養(yǎng)院、藥房、教養(yǎng)所等長(zhǎng)期照護(hù)機(jī)構(gòu)，并利用國(guó)家醫(yī)療安全監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)抗生素的改善。

3.4.3 國(guó)防部和退役軍人事務(wù)部 2016年底，美國(guó)國(guó)防部和退役軍人事務(wù)部應(yīng)審查現(xiàn)有法規(guī)，并酌情提出新法規(guī)或行動(dòng)，要求其下屬醫(yī)院或其他長(zhǎng)期照護(hù)機(jī)構(gòu)堅(jiān)定地實(shí)施抗生素管理項(xiàng)目。國(guó)防部和退役軍人事務(wù)部還應(yīng)鼓勵(lì)門診手術(shù)中心、門診等醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)實(shí)施抗生素管理項(xiàng)目。

3.4.4 食品藥品監(jiān)督管理局、農(nóng)業(yè)部與環(huán)保部 FDA應(yīng)與USDA合作，消除食用動(dòng)物使用以促生長(zhǎng)目的的高級(jí)別抗生素。FDA、USDA與環(huán)保部應(yīng)加強(qiáng)在食用動(dòng)物抗生素使用監(jiān)測(cè)與抵制模式、物種間遺傳病及研發(fā)成果等共同領(lǐng)域的合作。

3.4.5 國(guó)防部、退役軍人事務(wù)部及衛(wèi)生福利部 國(guó)防部、退役軍人事務(wù)部及衛(wèi)生福利部應(yīng)審查下游法規(guī)并酌情提出新法規(guī)或行動(dòng)方案，標(biāo)準(zhǔn)化其下屬醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)間的AMR數(shù)據(jù)的收集與共享機(jī)制。

4 對(duì)中國(guó)的啟示

4.1 成立專案小組 面對(duì) AMR問題，美國(guó)通過一系列嘗試包括管理機(jī)構(gòu)、檢測(cè)系統(tǒng)的建立以及政策、行動(dòng)計(jì)劃的開展，逐步建立起一套較為完備的監(jiān)控體系。這給同樣面臨抗生素耐藥細(xì)菌威脅的中國(guó)提供了應(yīng)對(duì)AMR問題的寶貴經(jīng)驗(yàn)，相關(guān)管理部門應(yīng)借鑒美國(guó)先進(jìn)的實(shí)施方案和措施，結(jié)合本國(guó)實(shí)際情況開展遏制AMR行動(dòng)。

抗生素從研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用到監(jiān)測(cè)的各個(gè)環(huán)節(jié)涉及多個(gè)行政管理部門，為有效進(jìn)行AMR治理需要集結(jié)多個(gè)部門的力量，統(tǒng)一思想、共同行動(dòng)。為協(xié)調(diào)各部門行動(dòng)、暢通多部門協(xié)作溝通機(jī)制，避免協(xié)作過程中出現(xiàn)的責(zé)任推諉、分工不清等現(xiàn)象，建立AMR綜合治理專案小組，作為統(tǒng)籌機(jī)構(gòu)來推動(dòng)遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃的實(shí)施。

4.2 進(jìn)行分層目標(biāo)管理 借鑒《美國(guó)抗擊耐藥細(xì)菌國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃》中的里程碑式管理方式，分解我國(guó)國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃的工作目標(biāo)、細(xì)化各項(xiàng)耐藥菌治理措施、明確各年份達(dá)成的治理成效，有計(jì)劃、有對(duì)照、有追蹤、有調(diào)整、有改進(jìn)地逐布分層推進(jìn)我國(guó)的AMR治理的國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃。

4.3 建立醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)共享監(jiān)測(cè)機(jī)制 完善抗生素使用監(jiān)測(cè)管理體系是基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的共享機(jī)制，我國(guó)現(xiàn)階段各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)孤島現(xiàn)象是阻礙抗生素使用監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步深化治理的重要障礙。為進(jìn)一步完善我國(guó)抗生素使用監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，需打破數(shù)據(jù)孤島壁壘，統(tǒng)一數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計(jì)口徑以確保監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的真實(shí)可用，實(shí)現(xiàn)人、畜、農(nóng)抗生素使用情況全面實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。