林晨 劉湘鄂 向俊 喬亮 趙明啟

1荊州市第三人民醫(yī)院泌尿外科 434000 湖北荊州 2荊州市第一人民醫(yī)院泌尿外科

膀胱癌是外科臨床一種常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于50～72歲人群，且男性發(fā)病率高于女性。國(guó)內(nèi)目前膀胱癌發(fā)生率為(1.4～3.8)/10萬(wàn)人，且呈逐年升高趨勢(shì)[1]。多數(shù)膀胱癌患者會(huì)出現(xiàn)肉眼血尿，隨著病情進(jìn)展，病灶可侵蝕肝、腎、直腸等臟器，嚴(yán)重危及患者生命健康[2]。淺表性膀胱癌(superficial bladder cancer, SBC)為原發(fā)性膀胱癌的最主要類型，占原發(fā)性膀胱癌的70%～80%，又稱為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[3]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是治療SBC的首選方法，能夠有效清除病灶，已被廣泛應(yīng)用于臨床[4, 5]。有研究發(fā)現(xiàn)，TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%，且部分患者的腫瘤分期被低估[6]。因此，TURBT術(shù)后配合藥物治療對(duì)提高療效和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)顯得尤為重要。我們于2013年1月～2016年1月對(duì)行TURBT術(shù)治療的132例SBC患者分別選用吡柔比星和絲裂霉素進(jìn)行膀胱灌注化療，對(duì)比兩組術(shù)后復(fù)發(fā)情況及血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平差異，為T(mén)URBT術(shù)后膀胱灌注治療藥物的選擇提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選擇2013年1月～2016年1月本院收治的132例SBC患者為研究對(duì)象，所有受試者均經(jīng)膀胱鏡檢查及病理組織活檢確診，并采用增強(qiáng)CT檢查確定腫瘤大小、位置等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SBC診斷指征[7]；②初診治患者；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于1年；④入院后生命體征正常，配合醫(yī)生完成治療，依從性良好；④同意參加研究，簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎肺等臟器功能嚴(yán)重不全者；②合并泌尿系統(tǒng)感染、其他腫瘤、免疫系統(tǒng)及凝血功能異常者；③對(duì)治療相關(guān)藥物過(guò)敏及資料不全者。根據(jù)術(shù)后灌注化療方案不同將受試者分為對(duì)照組和觀察組，各66例。對(duì)照組中男37例，女29例；年齡41～72歲，平均(53.86±6.79)歲。腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)45例，多發(fā)21例；分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期31例；病理分級(jí)：G1期41例，G2～G3期25例。觀察組中男34例，女32例；年齡41～73歲，平均(54.26±6.81)歲。腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)43例，多發(fā)23例；分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期33例；病理分級(jí)：G1期39例，G2～G3期27例。兩組性別、年齡、腫瘤直徑、病理分級(jí)等基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2治療方法

1.2.1手術(shù)方法 兩組患者均接受規(guī)范TURBT手術(shù)治療，硬膜外麻醉，取截石位。術(shù)前行膀胱鏡檢查明確腫瘤部位、大小、數(shù)目、黏連以及腫瘤與輸尿管開(kāi)口關(guān)系等情況。置入Wolf電切鏡電切或電灼腫瘤組織及其周圍2 cm內(nèi)正常黏膜及平滑肌組織，切除完成后電凝止血。多發(fā)腫瘤患者按照先小后大、由易至難順序逐個(gè)切除，術(shù)后留置無(wú)菌導(dǎo)尿管。

1.2.2灌注治療方法 對(duì)照組術(shù)后即刻采用絲裂霉素(輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H19999025)灌注治療，40 mg絲裂霉素溶入50 ml注射生理鹽水后灌注，每周灌注治療1次，8周后改為每4周灌注治療1次，持續(xù)治療1年。觀察組采用吡柔比星(輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045983)灌注治療，30 mg吡柔比星溶入50 ml濃度為5%葡萄糖注射液后進(jìn)行灌注，灌注時(shí)間、頻率及療程與對(duì)照組相同。

表1 兩組臨床基礎(chǔ)資料比較

1.3觀察指標(biāo)

兩組患者分別于術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月時(shí)抽取空腹靜脈血4 ml，以相對(duì)離心力1 000 g離心10 min分離血清備用。采取酶聯(lián)免疫(ELISA)法測(cè)定血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平，檢測(cè)試劑盒由武漢博士德公司提供，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。術(shù)后隨訪2年，記錄兩組患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況及灌注治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1兩組術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況比較

132例患者均順利完成TURBT手術(shù)，隨訪2年內(nèi)共復(fù)發(fā)28例(21.21%)，其中21例行二次TURBT手術(shù)，7例接受開(kāi)放式膀胱部分切除手術(shù)治療。觀察組復(fù)發(fā)率為13.64%(9例)，明顯低于對(duì)照組28.79%(19例)；且觀察組術(shù)后6～12個(gè)月患者復(fù)發(fā)率及非原位復(fù)發(fā)率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。Kaplan-Meier曲線分析顯示，觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間明顯遲于對(duì)照組，Log RankP=0.031。見(jiàn)圖1、表2。

圖1 兩組復(fù)發(fā)情況的KM曲線

2.2兩組血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比較

治療前，兩組患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6個(gè)月時(shí)，兩組患者sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均顯著降低，且觀察組各指標(biāo)均小于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

2.3兩組藥物不良反應(yīng)情況比較

治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)血小板下降1例、嘔吐和惡心各2例、食欲不振4例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.64%；觀察組出現(xiàn)惡心和食欲不振各1例、嘔吐3例，總發(fā)生率為7.58%。兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

3 討論

SBC是一種常見(jiàn)惡性腫瘤，在國(guó)外發(fā)生率僅次于前列腺癌，位居泌尿生殖系腫瘤第2位；國(guó)內(nèi)SBC發(fā)生率則占據(jù)生殖泌尿系腫瘤首位，嚴(yán)重影響患者身體健康，同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[8]。TURBT手術(shù)是目前治療SBC的首選方案，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、適應(yīng)范圍廣、術(shù)后恢復(fù)快、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，容易被患者所接受[9]。膀胱癌患者多存在肉眼不可見(jiàn)原位癌以及不典型增生的上皮細(xì)胞，TURBT手術(shù)不能徹底切除病灶，導(dǎo)致術(shù)后容易復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道，單發(fā)腫瘤的SBC患者術(shù)后4年復(fù)發(fā)率約為50%，而多發(fā)腫瘤患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%左右[10]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者統(tǒng)一認(rèn)為，TURBT術(shù)后輔助膀胱灌注治療可彌補(bǔ)手術(shù)治療的不足，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，抑制腫瘤的浸潤(rùn)和惡化，改善患者預(yù)后效果[11, 12]。膀胱灌注治療可在膀胱內(nèi)形成高藥物濃度，保證藥物對(duì)殘留癌細(xì)胞的殺滅作用，同時(shí)減少藥物吸收，降低胃腸道反應(yīng)及心臟毒性等細(xì)胞毒性作用[13]。目前臨床上膀胱灌注藥物主要分為化療藥物和生物制劑兩類，絲裂霉素和吡柔比星是應(yīng)用較為廣泛的兩種化療藥物，其中絲裂霉素能使DNA解聚，并拮抗DNA復(fù)制，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]；吡柔比星是一種新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可迅速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，嵌入腫瘤細(xì)胞DNA鏈并抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，使癌細(xì)胞停留在有絲分裂G2期，從而發(fā)揮抗腫瘤活性，達(dá)到改善預(yù)后的效果[15]。我們的研究結(jié)果顯示，TURBT術(shù)后采用吡柔比星灌注治療的觀察組術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為13.64%，明顯低于采用絲裂霉素

表2 兩組術(shù)后2年復(fù)發(fā)情況比較 n(%)

組別例數(shù)sICAM-1/(ng·L-1) 治療前 術(shù)后6個(gè)月 VEGF/(μg·L-1) 治療前 術(shù)后6個(gè)月 MMP-9/(μg·L-1) 治療前 術(shù)后6個(gè)月 對(duì)照組66206.57±31.6881.98±15.88375.85±42.88154.68±24.22349.28±32.55182.58±26.55觀察組66212.57±32.8236.57±12.72382.57±43.9675.85±29.51341.28±33.68113.57±19.52t值-1.45215.0120.17119.0091.22314.409P值-0.1500.0000.8640.0000.2240.000

表4 兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況比較

灌注治療對(duì)照組的28.79%；且觀察組術(shù)后6～12個(gè)月患者復(fù)發(fā)率及非原位復(fù)發(fā)率均顯著低于對(duì)照組，觀察組術(shù)后整體復(fù)發(fā)時(shí)間明顯遲于對(duì)照組，說(shuō)明吡柔比星能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分裂，從而有效預(yù)防復(fù)發(fā)。另外，觀察組治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；分析結(jié)果提示膀胱灌注治療的安全性較高，而吡柔比星分子量相對(duì)較大，不易被膀胱黏膜吸收，可在一定程度上降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

腫瘤疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，黏附因子等多項(xiàng)生物因子參與其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，參與維持細(xì)胞間正常生理功能，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，sICAM-1在腫瘤免疫應(yīng)答中起呈遞作用，其表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和等密切相關(guān)[16]。VEGF是一種強(qiáng)血管生長(zhǎng)調(diào)控因子，能夠增加血管通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖，誘導(dǎo)新血管生成，從而在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮作用[17]?；|(zhì)金屬蛋白酶屬于鋅依賴性蛋白水解酶，MMP-9是其中一個(gè)最重要的亞型，能夠通過(guò)降解胞外基質(zhì)中明膠和膠原，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[18]。有報(bào)道稱，MMP-9水平異常升高與膀胱癌的進(jìn)展和疾病的不良預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)[19]。我們的研究結(jié)果顯示，觀察組治療6個(gè)月時(shí)血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平均低于對(duì)照組，提示吡柔比星灌注治療可有效降低SBC患者sICAM-1、VEGF及MMP-9表達(dá)，其可能是由于吡柔比星能破壞細(xì)胞分裂周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖分裂，阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，從而減少了sICAM-1、VEGF及MMP-9等因子的合成和分泌。

綜上所述，吡柔比星膀胱灌注治療可有效降低SBC患者血清sICAM-1、VEGF及MMP-9水平，減少TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率，推遲復(fù)發(fā)時(shí)間，且安全性較高，具有良好應(yīng)用價(jià)值。