聶 芳 王 穎 李文燕 王麗萍

（包頭市腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

乳腺癌在我國(guó)女性惡性腫瘤中發(fā)病率較高，占我國(guó)婦科惡性腫瘤的第2位。早期乳腺癌患者，雖經(jīng)手術(shù)、化療和內(nèi)分泌治療可以降低早期乳腺癌的5年復(fù)發(fā)率及15年病死率[1]，但許多患者仍經(jīng)歷疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在新發(fā)乳腺癌患者中，3%～10%的女性在確診時(shí)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期乳腺癌，尤其是一、二線(xiàn)蒽環(huán)類(lèi)和紫衫類(lèi)藥物治療失敗或多藥耐藥后的乳腺癌，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，如何治療多線(xiàn)治療失敗后的乳腺癌已成為臨床一大難題。乳腺癌患者密集的腫瘤新生血管與乳腺癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有關(guān)[2-3]。近年來(lái)，以新生血管為靶點(diǎn)的靶向藥物阿帕替尼在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)。甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成[4]。研究證實(shí)該藥對(duì)多種惡性實(shí)體腫瘤都有顯著療效[5]，而在晚期乳腺癌治療中也正在開(kāi)展更深入研究。我院腫瘤內(nèi)科采用阿帕替尼治療三線(xiàn)以上晚期乳腺癌患者，取得一定臨床效果，近期療效顯著，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：包頭市腫瘤醫(yī)院2015年1月至2016年12月期間收治的三線(xiàn)及以上治療失敗的晚期乳腺癌患者26例。年齡20～85歲，中位年齡51歲。均為Ⅳ期乳腺癌患者，其中肺轉(zhuǎn)移10例，胸壁轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移14例，肝轉(zhuǎn)移7例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有明確病理診斷為乳腺癌；②臨床診斷為Ⅳ期患者；③所有患者均有可按RESIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效的可客觀測(cè)量病灶1～4處。④ECOG評(píng)分均為0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月。⑤不合并腫瘤急癥：上腔靜脈壓迫綜合征、咯血等；⑥無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如急性心梗、嚴(yán)重腦梗、肺源性心臟病、心力衰竭、無(wú)法控制的高血壓等。該入選人群中伴有基礎(chǔ)疾病情況：8例伴有2型糖尿病，7例伴有慢性支氣管炎或肺氣腫，5例伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，5例伴有可控的高血壓。見(jiàn)表1。所有患者均有本人或授權(quán)家屬簽署的靶向藥物治療知情同意書(shū)。

表1 26例患者的基本情況及臨床特點(diǎn)[n(%)]

1.2 治療方法：26例患者均給予甲磺酸阿帕替尼500毫克/次，1次/天，口服，持續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，治療期間不應(yīng)用其他抗腫瘤藥物。治療期間每日監(jiān)測(cè)血壓，每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、心電圖。監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)情況。治療4周后行CT檢查。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RESIST）1.1版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，CR、PR、SD為有效，PD為無(wú)效。近期療效觀察終點(diǎn)為治療后4周，若有效可繼續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，但暫不納入本次評(píng)價(jià)體系。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：患者近期療效按RESIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算總有效率，以CR+PR+SD評(píng)價(jià)疾病控制率。不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效：26例患者均完成治療日期4周，均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 0，PR 5例，SD 14例，PD 7例，總有效率為19.2%（5/26），疾病控制率73.1%（19/26）。其中，亞組分為三線(xiàn)化療后組、三線(xiàn)以上化療后組及內(nèi)分泌治療失敗組，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.2 不同部位預(yù)后情況：阿帕替尼治療26例晚期乳腺癌的預(yù)后與轉(zhuǎn)移部位無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.3 毒性反應(yīng)：26例患者在治療過(guò)程中有22例在治療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，包括高血壓15例，尿蛋白11例，手足綜合征6例，尿潛血陽(yáng)性5例，肝功能膽紅素升高2倍以上4例，腎功能肌酐升高3例，心電圖ST段異常4例。以上患者的不良反應(yīng)均經(jīng)藥物治療或無(wú)需特殊處理，均可耐受，不影響后期治療；2例患者于服用1～2周后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征，減量至250 mg/d后手足綜合征降至Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥治療后可耐受，繼續(xù)低劑量口服。1例患者出現(xiàn)高血壓Ⅳ級(jí)、尿蛋白（+++），經(jīng)積極對(duì)癥治療及減量至250 mg/d后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)低劑量口服治療；1例患者口服藥物1周后出現(xiàn)肝功能異常：膽紅素升高至4倍以上，給予保肝對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，減量至250 mg/d繼續(xù)治療。主要不良反應(yīng)以高血壓（65.4%）及蛋白尿（46.2%）為主。見(jiàn)表4。

表2 26例晚期乳腺癌患者預(yù)后情況（例）

表3 不同轉(zhuǎn)移部位預(yù)后情況

3 討 論

乳腺癌是導(dǎo)致婦女死亡最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，病死率居女性各類(lèi)惡性腫瘤的首位[6]。盡管隨著我國(guó)乳腺癌診療技術(shù)的提高，可盡早發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌，但術(shù)后仍有30%～50%的患者3～5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，還有一些患者首次確診乳腺癌就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。針對(duì)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌治療，通常臨床采用化、放療、內(nèi)分泌治療以及相應(yīng)的靶向治療等手段。雖然這些方法在一定程度上可延長(zhǎng)患者的生存期，但也存在著一些經(jīng)上述治療無(wú)效的晚期乳腺癌患者，這些患者的治療已成為臨床難題。近年來(lái)，TDM-1、CDK4/6抑制劑、帕妥珠單抗等多種新藥的出現(xiàn)，為復(fù)發(fā)難治性乳腺癌患者帶來(lái)了一定希望。有研究表明，CDK4/6抑制劑palbocicib可將患者的平均生存時(shí)間增加至37.5個(gè)月[8]；抗HER-2治療藥物，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等，可使HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的癥狀得到顯著改善，聯(lián)合用藥的中位生存期時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5年[9]。然而，由于這類(lèi)藥物大部分還未在國(guó)內(nèi)上市且價(jià)格昂貴，因此限制了其在臨床中的應(yīng)用。

表4 26例患者不良反應(yīng)狀況[n(%)]

抗腫瘤血管生成藥物是一種阻礙血管生成的藥物，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，從而抑制腫瘤在體內(nèi)擴(kuò)散。阿帕替尼（Apatinib）是2014年我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子抗血管生成藥物，可以選擇性結(jié)合并抑制VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)[4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，在VEGFR中，VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切[10]。在多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤組織中，VEGFR較正常組織高表達(dá)[11]。同時(shí)研究表明VEGF與VEGFR-2結(jié)合后發(fā)生一系列的生物調(diào)控機(jī)制，增強(qiáng)血管通透性、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖并促進(jìn)其遷移，在乳腺癌發(fā)展中起重要作用，與腫瘤的惡性程度及預(yù)后關(guān)系密切[12]。目前阿帕替尼已用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療[4]，但目前尚無(wú)治療晚期乳腺癌的臨床指征。

阿帕替尼單藥治療非三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心Ⅱ期研究結(jié)果顯示，38例患者的中位PFS為4.0個(gè)月，36例可評(píng)價(jià)療效的患者的客觀緩解率（ORR）為16.7%（6/36），疾病控制率為（DCR）66.7%（24/36），中位生存時(shí)間（OS）為10.3個(gè)月[13]。另一項(xiàng)阿帕替尼治療經(jīng)多線(xiàn)治療后轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者的多中心Ⅱ期研究結(jié)果表明，在22例可評(píng)估的ⅡA期患者中，8例達(dá)部分緩解，9例達(dá)穩(wěn)定，中位PFS和中位OS分別為4.6個(gè)月和8.3個(gè)月；在56例可評(píng)估的ⅡB期患者中，ORR和臨床有效率分別為10.7%和25%；至少接受1個(gè)療程治療的患者的中位PFS時(shí)間和中位生存時(shí)間分別為3.3個(gè)月和10.6個(gè)月[14]。上述兩項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示阿帕替尼單藥治療多線(xiàn)失敗的晚期乳腺癌，無(wú)論是三陰性還是非三陰性，均有一定療效。一項(xiàng)阿帕替尼治療多線(xiàn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅳ期臨床觀察中顯示，可評(píng)價(jià)的27例患者中位PFS為3.1個(gè)月（1.0～6.1個(gè)月），其中阿帕替尼聯(lián)合化療患者的中位PFS為3.10個(gè)月，阿帕替尼單藥化療患者的中位PFS為3.46個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[15]。

本項(xiàng)研究納入的病例均為三線(xiàn)以上治療失敗的晚期乳腺癌患者，研究結(jié)果顯示，阿帕替尼在晚期乳腺癌治療中的近期療效顯著，客觀有效率達(dá)19.2%，疾病控制率達(dá)73.1%，同時(shí)還顯示不同部位轉(zhuǎn)移瘤對(duì)藥物治療近期療效無(wú)顯著影響。本研究中，阿帕替尼的不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，大部分為Ⅰ～Ⅱ度毒性反應(yīng)，經(jīng)減量及對(duì)癥治療可耐受，與既往研究結(jié)果相近[4]。因納入病例較少、觀察時(shí)間較短，該結(jié)果還有待進(jìn)一步觀察及論證。

綜上所述，阿帕替尼治療晚期乳腺癌有顯著近期療效，且耐受性良好，其主要不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，不良反應(yīng)較輕微，能夠改善部分患者生活質(zhì)量，是晚期乳腺癌三線(xiàn)以上治療的一種有效手段。但是，目前該藥物尚未進(jìn)入臨床指南用藥，對(duì)于晚期乳腺癌的治療仍在探索階段，也有相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，因此還需要長(zhǎng)期及更大樣本的臨床研究來(lái)證實(shí)其療效及安全性。