喬宏偉 陳麗霞

（包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

惡性腫瘤的發(fā)病與死亡多以肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等為首要，多線治療失敗的晚期惡性腫瘤的后續(xù)治療非常棘手。繼手術(shù)、放化療之后抑制腫瘤血管的新生已經(jīng)成為臨床上治療腫瘤的重要手段和途徑。阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[1-2]。該藥于2014年10月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上的治療[3]。目前阿帕替尼尚未批準(zhǔn)用于治療其他惡性腫瘤，但是已在多種實(shí)體瘤中開展臨床試驗(yàn)。為了探討阿帕替尼在晚期惡性腫瘤治療中的有效性和安全性，筆者于2017年1月至2017年6月將阿帕替尼應(yīng)用于多線治療失敗的晚期惡性腫瘤患者，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2017年1月至2017年6月我院收治的阿帕替尼應(yīng)用于多線治療失敗的晚期惡性腫瘤23例，隨訪至2017年10月30日。其中男性14例，女性8例，年齡38～72歲，中位年齡54歲，均經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)檢查確診，為Ⅲ～Ⅳ期惡性實(shí)體瘤患者。病理組織學(xué)類型：胃癌6例，非小細(xì)胞肺癌4例，原發(fā)性肝癌4例，三陰乳腺癌4例，胸膜間皮瘤2例，腹膜后軟組織肉瘤3例，既往均接受過手術(shù)或放療、介入等局部治療，兩線至多線的聯(lián)合化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中阿帕替尼為四線后用藥占26%，三線后用藥占30.4%，二線后使用阿帕替尼的患者占43.5%。KPS評分≥70分，均具有CT或者M(jìn)RI可測量的病灶，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及心功能基本正常，預(yù)計(jì)生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有不可控制的高血壓患者；有咯血、嘔血、便血的患者。

1.2 治療方法：口服阿帕替尼500 mg，每日1次，定時服用，每日定時監(jiān)測血壓。每2周定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能。若患者出現(xiàn)3～4級血液學(xué)不良反應(yīng)、重度高血壓及手足綜合征、3～4級蛋白尿，須適當(dāng)減量。若患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)停止用藥。治療中1例患者因合并肺部感染死亡?？稍u價的患者共22例，其中2例患者因手足綜合征而減量至250 mg。每28 d為1個周期，治療1周期即可評價療效及毒性。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)：阿帕替尼治療前前所有可測量病灶均有基線測量，以后每1個周期進(jìn)行影像學(xué)檢查測量病灶大小，腫瘤的近期療效按實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progression disease，PD）?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）定義為從用藥開始到疾病進(jìn)展或其他疾病導(dǎo)致患者死亡的時間。不良反應(yīng)評估依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0）。

2 結(jié) 果

2.1 療效：2017年1月至2017年6月我院收治的多線治療失敗的晚期惡性腫瘤23例，包括：胃癌6例，非小細(xì)胞肺癌4例，原發(fā)性肝癌4例，三陰乳腺癌4例，胸膜間皮瘤2例，腹膜后軟組織肉瘤3例，治療中1例非小細(xì)胞肺癌患者因合并肺部感染死亡?？稍u價的患者共22例，均完成了1～10個周期的治療。治療后完全緩解0例，部分緩解4例，疾病穩(wěn)定11例，疾病進(jìn)展7例，ORR為18.18%，DCR為68.18%。其中阿帕替尼為二線、三線、四線用藥治療的客觀有效率和疾病控制率分別是，ORR：20% VS 28.57%VS0%，DCR：70% VS 71.42% VS 60%。22例患者的中位PFS為3.6個月（1.0～8.0個月）。不良反應(yīng)主要為乏力、骨髓抑制、高血壓、手足綜合征。中位生存期（MST）需進(jìn)一步觀察。總療效評價，見表1。

表1 22例患者療效評價（例）

2.2 不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是乏力（5/22），骨髓抑制（4/22），高血壓（4/22），手足綜合征（4/22），其次是肝功能受損（3/22）和腹瀉（2/22）。余較少見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，口腔潰瘍，肌肉酸痛和蛋白尿。5例乏力患者均為輕度至中度乏力，無需調(diào)整劑量。出現(xiàn)骨髓抑制的4例患者均為Ⅰ、Ⅱ度毒性，口服地榆生白片后按時完成阿帕替尼治療。有4例患者服藥2周后出現(xiàn)血壓升高，1例高血壓3級，經(jīng)降壓藥物治療均可控制到正常血壓。手足綜合征發(fā)生率為18.18%，其中2例患者因2、3級手足綜合征而減量至250 mg，且經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)輕度肝功能受損的3例均為原發(fā)性肝癌患者，經(jīng)保肝抗病毒治療好轉(zhuǎn)。不良反應(yīng)發(fā)生情況，見表2。

表2 22例患者不良反應(yīng)情況（例）

3 討 論

我國人口眾多，惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率居高不下，如何更高效的延長晚期惡性腫瘤患者的生存期及生活質(zhì)量一直是我國腫瘤醫(yī)學(xué)界的挑戰(zhàn)。尤其是多線治療失敗的晚期惡性腫瘤，已經(jīng)無法從再次化療中受益。抗血管生成治療已經(jīng)逐漸走向惡性腫瘤治療的舞臺，成為惡性腫瘤綜合治療的重要手段之一。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用。VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成及增強(qiáng)VEGF的彌散中起重要作用[5]。因此，VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切[4-7]。阿帕替尼通過與VEGFR-2結(jié)合，來競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及后來的VEGFR-2自動磷酸化，從而發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用[8]。

阿帕替尼在晚期胃癌的Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出較長期的生存獲益。盡管目前阿帕替尼除了晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌三線或三線以外尚未批準(zhǔn)用于治療其他惡性腫瘤，但是已在多種實(shí)體瘤中開展臨床試驗(yàn)。Li等[9]對144例二線以上化療失敗的晚期胃癌患者的隨機(jī)對照臨床研究，對于曾接受2種及以上化療方案大量治療，但最終失敗的mGC患者，通過阿帕替尼治療可改善其PFS及OS。阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌（Ⅱa、Ⅱb）（NCT01176669），研究A期以阿帕替尼750 mg/d為初始劑量，臨床獲益率達(dá)59.1%[10]。用阿帕替尼治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究（NCT01270386）結(jié)果顯示：阿帕替尼的客觀有效率和疾病控制率明顯優(yōu)于安慰劑組，阿帕替尼組的mPFS明顯延長[11]。阿帕替尼一線治療進(jìn)展期肝癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01192971）共納入121例患者，隨機(jī)分配接受阿帕替尼850、750 mg/d治療，結(jié)果表明:阿帕替尼在進(jìn)展期肝癌患者中有潛在的生存獲益[12]。并且有多項(xiàng)臨床研究及病例報(bào)道顯示，阿帕替尼在軟組織肉瘤[13]、惡性纖維組織細(xì)胞瘤[14]等多種晚期惡性腫瘤的治療中顯示出較好的治療效果。

本研究通過對我院收治的阿帕替尼應(yīng)用于多線治療失敗的晚期惡性腫瘤23例進(jìn)行回顧性分析，了解其臨床療效、用藥安全性，從而指導(dǎo)晚期惡性腫瘤的后線治療。本研究可評價的患者共22例，結(jié)果顯示：ORR為18.18%，DCR為68.18%，中位PFS為3.6個月。說明阿帕替尼在多線治療失敗的晚期惡性腫瘤的后線治療中有一定療效。進(jìn)一步分析顯示阿帕替尼為二線、三線、四線用藥治療的客觀有效率和疾病控制率分別是，ORR：20% VS 28.57% VS 0%，DCR：70% VS 71.42% VS 60%。提出設(shè)想是否可以把阿帕替尼提前用于二線或更早治療可能會帶來更大的臨床獲益，仍然需要大量前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)。另外，在安全性方面，本研究觀察到的主要不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)是乏力22.72%，骨髓抑制18.18%，高血壓18.18%，手足綜合征18.18%，其次是肝功能受損13.63%和腹瀉9.09%。僅有9.09%患者因2、3級手足綜合征而減量至250 mg，且經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)；其他不良反應(yīng)均較易控制。總的來說，阿帕替尼500 mg/d耐受性良好，對多線治療失敗的晚期惡性腫瘤有一定的客觀緩解率（18.18%）和疾病控制率（68.18%），延長患者的無疾病進(jìn)展生存時間，帶來臨床獲益，而且安全性良好不良反應(yīng)可控，值得在多種實(shí)體瘤的治療中進(jìn)一步研究推廣。