崔曉榮 馬學(xué)竹 李秋艷

摘要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)金匱腎氣丸加減干預(yù)高血壓病的臨床療效與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普）、Cochrane Library、PubMed、Embase中金匱腎氣丸加減干預(yù)高血壓病臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。檢索范圍均從建庫至2016年6月。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入9篇文獻(xiàn)，共計(jì)受試者776例。Meta分析顯示：與西藥常規(guī)治療比較，采用金匱腎氣丸加減總有效率更優(yōu)[OR=2.67，95%CI（1.73，4.11），P<0.000 01]，其中聯(lián)合用藥優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療[OR=3.27，95%CI（1.99，5.39），P<0.000 01]，而單純采用金匱腎氣丸加減與單純西藥常規(guī)治療療效相當(dāng)[OR=1.16，95%CI（0.43，3.09），P=0.77]。結(jié)論 金匱腎氣丸加減可改善高血壓病患者的臨床癥狀，聯(lián)合用藥可提高降壓效果，安全性較好。但納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：金匱腎氣丸；高血壓；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.021

中圖分類號(hào)：R2-05；R259.441 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2018）07-0087-05

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of Jinkui Shenqi Pills on hypertension through Meta-analysis and systematic review. Methods Articles about intervention of modified Jinkui Shenqi Pills in hypertensive clinical randomized controlled trials were retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， Cochrane Library， PubMed， and Embase. They were all searched from inception to June 2016. Cochrane system evaluation manual bias risk assessment method was used to evaluate the quality of the articles， and RevMan5.3 software was used for Meta-analysis. Results Nine articles involving 776 cases were included in the study. Meta-analysis showed that the total effective rate of modified Jinkui Shenqi Pills was better than that of conventional Western medicine treatment [OR=2.67， 95%CI （1.73， 4.11）， P<0.000 01]， and combination therapy was superior to conventional Western medicine alone [OR=3.27， 95%CI （1.99， 5.39）， P<0.000 01]. However， the efficacy of modified Jinkui Shenqi Pills alone was equivalent to the conventional Western medicine alone [OR=1.16， 95%CI （0.43， 3.09）， P=0.77）. Conclusion Modified Jinkui Shenqi Pills can improve the clinical symptoms of the patients with hypertension， and combination treatment can improve the antihypertensive effect. However， the quality of the included research literature is too low， yet more large-scale， multi-center， high-quality clinical randomized controlled trials are needed to further verify.

Keywords： Jinkui Shenqi Pills； hypertension； randomized controlled trials； systematic review； Meta-analysis

高血壓病具有明顯的高患病率、高病死率、高致殘率，低知曉率、低治療率、低控制率即“三高三低”態(tài)勢(shì)[1]，多表現(xiàn)為以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特征的進(jìn)行性“心血管綜合征”，常伴其他靶器官損害或臨床疾病，嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，需要進(jìn)行綜合干預(yù)。

金匱腎氣丸出自《金匱要略》，具育陰助陽之效，為臨床干預(yù)高血壓病陰陽兩虛證的常用方[2]。藥理研究表明，金匱腎氣丸可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸中鈣調(diào)蛋白基因表達(dá)，改善腎陽虛大鼠激素水平，逆轉(zhuǎn)腎陽虛狀態(tài)[3]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)金匱腎氣丸干預(yù)高血壓病臨床療效與安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為中醫(yī)藥臨床干預(yù)高血壓病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（重慶維普）、Cochrane Library、PubMed、Embase中金匱腎氣丸加減干預(yù)高血壓病臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。檢索范圍均從建庫至2016年6月。采用主題檢索與自由檢索結(jié)合方式，中文檢索詞包括金匱腎氣丸、八味腎氣丸、腎氣丸、桂附地黃丸、高血壓、水腫，英文檢索詞包括jinkuishenqiwan、eight ingredient shenqi pills、shenqi pill、guifudihuang、hypertension、edema。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金匱腎氣丸或單純金匱腎氣丸治療與常規(guī)降壓藥物、降壓中成藥比較的治療高血壓病的RCT；②研究對(duì)象為高血壓病患者，性別、年齡、種族不限，基線資料完整，有明確的診療標(biāo)準(zhǔn)，診療標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別不限；③2組病例數(shù)之比<3∶1，且單組樣本量>10；④主要指標(biāo)為總有效率，次要指標(biāo)為治療前后的收縮壓和舒張壓變化、血生化指標(biāo)以及不良反應(yīng)和安全性。降壓療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]中高血壓病療效標(biāo)準(zhǔn)判定，通過計(jì)算治療后主要癥狀、體征積分減少率來評(píng)定療效；⑤文獻(xiàn)語種限定為中、英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類文獻(xiàn)及試驗(yàn)療程不足、原始數(shù)據(jù)不充分的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

2位研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)初篩文獻(xiàn)，并按預(yù)先設(shè)定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行資料提取，主要包括：一般賢料、研究特征（研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象、基線可比性、干預(yù)措施與對(duì)照措施）、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。采用NoteExpress3.2.0文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)[5]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）評(píng)價(jià)；完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性最小，為A級(jí)；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級(jí)；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級(jí)。由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，討論解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析異質(zhì)性的來源，根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的不同，進(jìn)行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行分析。療效分析結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)1584篇，經(jīng)篩選，最終納入文獻(xiàn)9篇，篩選流程見圖1。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1998-2016年。涉及受試者776例，其中治療組438例、對(duì)照組338例。平均樣本量為86.22例（64～120例），病程最短3個(gè)月，最長36年，療程4～24周，詳見表1。納入文獻(xiàn)均未報(bào)告樣本量估算，文獻(xiàn)基本特征見表1。

2篇文獻(xiàn)[13-14]制定了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。4篇文獻(xiàn)[6，9，12，14]同時(shí)采用了中西醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，4篇文獻(xiàn)[7，9-10，12]僅采用西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇文獻(xiàn)[6]僅采用中醫(yī)證候納入標(biāo)準(zhǔn)。主要涉及老年單純收縮期高血壓、高血壓病合并腎病、高血壓病合并心絞痛等。

治療組為金匱腎氣丸加減，其中7篇[6，13-18]文獻(xiàn)均為在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金匱腎氣丸，2篇文獻(xiàn)[7，14]為金匱腎氣丸加減；對(duì)照組干預(yù)措施包括：西醫(yī)常規(guī)降壓治療、具有降壓作用的中成藥。主要結(jié)局指標(biāo)包括：總有效率，治療前后血壓變化、中醫(yī)癥狀積分變化。2篇文獻(xiàn)[8，11]詳細(xì)報(bào)道了腎功能變化，2篇文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道了血脂變化。僅1篇文獻(xiàn)[10]記錄有隨訪，但未記錄隨訪時(shí)間。

不良反應(yīng)：2篇文獻(xiàn)[7，9]報(bào)道無不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)[10]記錄但未具體描述，1篇文獻(xiàn)[13]詳細(xì)記錄了不良反應(yīng)。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī)字樣，但僅4篇[8-9，11-12]指出為隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[15]采用雙盲和隨機(jī)分配方案隱藏，3篇文獻(xiàn)[8-9，11]采用了隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏。7篇文獻(xiàn)[6，8-9，11-14]均明確表述在年齡、性別、病程等基線資料方面具有可比性。1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)道了隨訪；2篇文獻(xiàn)[8，12]報(bào)道了退出與脫落的病例數(shù)目及理由，僅1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)道了無退出和脫落病例。按照Cochrane評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)，均屬于B級(jí)。見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

納入文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率，采用Meta分析方法對(duì)總有效率進(jìn)行評(píng)價(jià)（P=0.18，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示，金匱腎氣丸可明顯改善高血壓病臨床癥狀[OR=2.67，95%CI（1.73，4.11），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

單純西藥常規(guī)治療與金匱腎氣丸聯(lián)合西藥常規(guī)治療比較（P=0.21，I2=30%）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療[OR=3.27，95%CI（1.99，5.39），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3；西藥常規(guī)治療與金匱腎氣丸比較（P=0.46，I2=0%）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明二者療效相當(dāng)[OR=1.16，95%CI（0.43，3.09），P=0.77]。

納入研究<10項(xiàng)，未對(duì)是否存在發(fā)表偏倚繪制倒漏斗圖。

2.3.2 血壓

8篇文獻(xiàn)[7-14]報(bào)道了收縮壓和舒張壓。其中1篇文獻(xiàn)[10]僅對(duì)治療前血壓進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，故對(duì)其余7篇進(jìn)行分析。

治療前收縮壓比較（P=0.74，I2=0%）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.73，95%CI（-0.95，2.40），P=0.39]；治療前舒張壓比較（P=0.02，I2=60%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后收縮壓比較（P<0.000 01，I2=87%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并，治療組收縮壓改善更優(yōu)[WMD=-5.12，95%CI（-9.90，-0.34），P=0.04]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

治療后舒張壓比較（P<0.000 01，I2=91%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量合并，結(jié)果表明，治療組舒張壓改善更優(yōu)[WMD=-3.21，95%CI（-6.96，0.54），P=0.09]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

2.3.3 腎功能、血脂

2篇文獻(xiàn)[8，11]報(bào)道了腎功能。治療前血肌酐（P=0.66，I2=0%）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.77，95%CI（-11.80，8.26），P=0.73]；治療后血肌酐（P=0.06，I2=71%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-4.22，95%CI（-13.98，5.53），P=0.40]。

2篇文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道了血脂變化。治療前總膽固醇（P<0.000 01，I2=99%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明治療組更優(yōu)[WMD=-1.40，95%CI（-1.59，-1.21），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后總膽固醇（P<0.000 01，I2=98%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明治療組更優(yōu)[WMD=-0.95，95%CI（-1.06，-0.84），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前三酰甘油（P=0.32，I2=0%）采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.09，95%CI（-0.23，0.05），P=0.20]；治療后三酰甘油（P=0.08，I2=68%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明治療組更優(yōu)[WMD=-0.52，95%CI（-0.66，-0.38），P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

高血壓病嚴(yán)重危害我國居民健康，目前治療重在預(yù)防，治療目標(biāo)為最大限度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體風(fēng)險(xiǎn)、改善患者的生存質(zhì)量、降低疾病負(fù)擔(dān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年多虛，故治療重視補(bǔ)益。本研究結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金匱腎氣丸干預(yù)高血壓病，能提高療效、改善臨床癥狀，可在一定程度上保護(hù)腎功能、控制血脂水平。

由于各研究均未進(jìn)行樣本量估算、觀察時(shí)間長短不一（4～24周）、缺乏遠(yuǎn)期療效觀察，各研究方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，根據(jù)Cochrane文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，證據(jù)質(zhì)量中等，中度推薦。

所有研究均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。2篇文獻(xiàn)[10，12]報(bào)道無不良反應(yīng)，1篇文獻(xiàn)[16]記載2組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能均無明顯改變，但對(duì)照組出現(xiàn)1例性功能明顯下降，1篇文獻(xiàn)[13]未具體描述。由于納入研究質(zhì)量不高，對(duì)中藥的不良反應(yīng)重視不足等，未對(duì)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及安全性進(jìn)行觀察，今后應(yīng)進(jìn)一步積累資料，根據(jù)患者病情、病程、服藥成本、金匱腎氣丸與抗高血壓藥物的療效與安全性等方面綜合考慮，選取相應(yīng)的治療方案。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有以下局限性：①9篇文獻(xiàn)中，僅4篇報(bào)道為隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究只提及隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配方法；1篇文獻(xiàn)采用雙盲和隨機(jī)分配方案隱藏，該項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)平行對(duì)照、自身前后對(duì)照觀察；另外3篇采用了隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏；其余試驗(yàn)均未采用盲法和隨機(jī)方案隱藏。1篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪；2篇文獻(xiàn)報(bào)道了有退出與脫落，并注明理由，但未進(jìn)行意向性分析，因此所有納入研究存在不同程度的選擇、實(shí)施、測(cè)量偏倚。②7篇文獻(xiàn)為在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金匱腎氣丸，2篇文獻(xiàn)為金匱腎氣丸加減。不同研究使用的抗高血壓藥物不盡相同，療程長短不一（4～24周），1篇文獻(xiàn)記錄有隨訪，但未詳細(xì)記錄隨訪時(shí)間。納入病例包含高血壓病合并腎病、老年單純收縮期高血壓、高血壓病合并心絞痛等。納入研究的各組樣本數(shù)量偏小，因此有高度混雜偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。③納入研究均未報(bào)告樣本量估算，文獻(xiàn)樣本數(shù)量偏?。ㄆ骄?6例），存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。④各研究納入的高血壓病患者診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有所不同，或采用西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，或采用中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)，或同時(shí)采用中醫(yī)證候、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分研究還采用自擬標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)療效，存在一定的選擇、測(cè)量、實(shí)施偏倚。

綜上，本研究提示金匱腎氣丸加減聯(lián)合常規(guī)治療可明顯改善患者臨床癥狀、提高降壓療效。但由于本研究納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，今后仍需開展大樣本、多中心、方法科學(xué)的RCT來評(píng)估金匱腎氣丸治療高血壓病的療效和安全性，規(guī)范診療措施，同時(shí)注意采用國際公認(rèn)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，將不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期隨訪納入觀察，增加安慰劑對(duì)照，不僅關(guān)注降壓效果，還考慮慢性并發(fā)癥、多系統(tǒng)損害、生存質(zhì)量評(píng)價(jià)，提高結(jié)論的可信度?？茖W(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)并嚴(yán)格按照CONSORT聲明報(bào)告結(jié)果，保證試驗(yàn)的科學(xué)性和結(jié)果的可信性，為進(jìn)一步驗(yàn)證金匱腎氣丸在高血壓診斷及療效評(píng)價(jià)提供循證支持。

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