顏雙泉 陳 璐 黃 晶 高卓林 林 云 馮加喜

矽肺是塵肺中最常見、病情進(jìn)展最快、對(duì)人體危害最嚴(yán)重的一種類型，在浙江省臺(tái)州地區(qū)是最常見的職業(yè)病。矽肺是一種不能被治愈的疾病，且病情逐年加重，隨著病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)勞力性呼吸困難，機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)導(dǎo)致小血管持續(xù)收縮，逐漸出現(xiàn)血管壁的重構(gòu)；同時(shí)由于逐漸加重的肺氣腫、肺大泡、肺組織纖維化導(dǎo)致間質(zhì)毛細(xì)血管網(wǎng)破壞及肺血管牽拉扭曲均導(dǎo)致不可避免的肺動(dòng)脈高壓。矽肺合并重度肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后較差，是矽肺患者死亡的重要原因之一。目前，針對(duì)矽肺合并肺動(dòng)脈高壓患者的治療方法仍有限，作者自2015年1月至2017年10月研究了在臺(tái)州市恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的48例矽肺合并重度肺動(dòng)脈高壓的患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本院呼吸科就診的明確診斷為矽肺合并重度肺動(dòng)脈高壓的患者48例，均為男性。按來院先后順序分別分入對(duì)照組和干預(yù)組，每組各24例。所有患者均已簽署知情同意書，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。兩組患者年齡、血紅蛋白、血漿白蛋白、FEV1%、FEV1/FVC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選的矽肺患者均符合國(guó)家《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》（GBZ 70-2009）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）多普勒心臟超聲檢測(cè)三尖瓣反流壓差估算肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）≥70mmHg。（3）選擇體循環(huán)收縮壓110～150mmHg的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并有急性肺部感染、肺外感染、肺栓塞、肺結(jié)核、先天性心臟病、結(jié)締組織病、合并腎功能不全者。

1.2 方法 兩組患者均存在阻塞性通氣功能障礙，均予噻托溴銨（思力華）每天一次吸入治療并要求家庭氧療（1L/min，15h/d）；貝那普利目標(biāo)血壓控制組被稱為干預(yù)組，在噻托溴銨吸入及家庭氧療基礎(chǔ)上加用貝那普利片治療，劑量根據(jù)患者血壓情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，貝那普利片使用劑量為5～20mg/d，所有患者均通過劑量調(diào)整在2周內(nèi)將收縮壓控制在100～125mmHg，并按調(diào)整后劑量作為維持劑量繼續(xù)服用至滿2個(gè)月。對(duì)照組僅予噻托溴銨吸入及家庭氧療。比較2個(gè)月后兩組患者PASP、NT-Pro BNP、白介素-6（IL-6）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及血?dú)夥治鲋醒醴謮海≒O2）、二氧化碳分壓（PCO2）的差異。

1.3 檢測(cè)方法 PASP檢測(cè)采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖在安靜狀態(tài)下檢測(cè)，PASP≥70 mmHg被認(rèn)為重度肺動(dòng)脈高壓［1］。CRP采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，ET-1測(cè)定采用放射免疫法測(cè)定，IL-6采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，NT-pro BNP采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PASP、NT-Pro BNP比較 見表1。

2.2 兩組患者血?dú)夥治霰容^ 見表2。

表2 兩組患者血?dú)夥治霰容^［mmHg，］

表2 兩組患者血?dú)夥治霰容^［mmHg，］

注：與本組治療前PO2比較，*P＜0.01；與本組治療前PCO2比較，#P＜0.05；▲本組治療前后差值

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2.3 兩組患者治療前后血漿IL-6、ET-1、CRP比較 見表3。

表1 兩組患者治療前后PASP、NT-Pro BNP比較（

表1 兩組患者治療前后PASP、NT-Pro BNP比較（

注：與本組治療前PASP比較，*P＜0.01；與本組治療前NT-ProBNP比較，#P＜0.05；▲本組治療前后差值

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表3 兩組患者治療前后血漿IL-6、ET-1、CRP比較（

表3 兩組患者治療前后血漿IL-6、ET-1、CRP比較（

注：與本組治療前IL-6水平比較，*P＜0.01；與本組治療前ET-1水平比較，#P＜0.01；與本組治療前CRP水平比較，△P＜0.01；▲本組治療前后差值

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3 討論

矽肺是長(zhǎng)期吸入含大量二氧化硅的粉塵并沉積于肺內(nèi)，以廣泛的矽肺結(jié)節(jié)形成以及進(jìn)行性肺纖維化為特點(diǎn)的肺部慢性疾病，隨著病情的進(jìn)展，出現(xiàn)進(jìn)行性肺功能下降、肺源性心臟病及眾多并發(fā)癥。R. Jandova在一項(xiàng)針對(duì)矽肺合并慢性肺源性心臟病的長(zhǎng)期跟蹤隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，此類患者的預(yù)后和肺動(dòng)脈壓力的水平、動(dòng)脈血氧飽和度、肺活量、用力呼氣量等密切相關(guān)，其中肺動(dòng)脈壓力的水平尤其重要，合并肺動(dòng)脈高壓的矽肺患者，12年病死率高達(dá)81.3%［2］。

大量的研究表明，IL-6、ET-1、CRP和肺動(dòng)脈高壓有密切的相關(guān)性。CRP是一種非特異性炎癥介質(zhì)，諸如IL-6等細(xì)胞因子刺激后，由肝臟分泌產(chǎn)生，而CRP又可刺激IL-6、ET-1的分泌，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)［3-4］。也有研究表明，CRP不但和冠心病、心功能不全等心臟疾病密切相關(guān)，而且和各種病因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈高壓程度呈正相關(guān)［5］。IL-6是功能廣泛的細(xì)胞因子，是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞產(chǎn)生，是較CRP出現(xiàn)更早的炎癥反應(yīng)相關(guān)因子，在機(jī)體受到損傷時(shí)，能夠調(diào)控肝臟產(chǎn)生CRP。

血管緊張素大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面，共分為I-IV型，血管緊張素I、II、III研究最多，其中血管緊張素II作用效果最強(qiáng)，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用下，血管緊張素可被轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。血漿血管緊張素II持續(xù)高水平是多種心臟、血管疾病的關(guān)鍵因素，血管緊張素II作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）中的關(guān)鍵血管活性因子，通過促進(jìn)血管壁細(xì)胞的增殖、纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥等作用來促進(jìn)血管壁的重構(gòu)。矽肺后期患者機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)導(dǎo)致肺小動(dòng)脈重構(gòu)是肺動(dòng)脈高壓形成的主要病因。有研究表明，血管緊張素II可以通過NFκB及P38MAPK信號(hào)通路途徑上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞IL-6、ET-1的表達(dá)來促進(jìn)肺小動(dòng)脈血管壁的重構(gòu)［6］。由此可見，通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性來減少血漿血管緊張素II的水平，能夠減輕肺小動(dòng)脈的收縮及重構(gòu)，達(dá)到改善動(dòng)脈高壓的作用。

貝那普利作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的代表，可以通過拮抗RAS系統(tǒng)，抑制血管緊張素II形成。在本研究中，通過調(diào)整貝那普利的劑量將干預(yù)組的體循環(huán)收縮壓控制在100～125mmHg，以避免過低的體循環(huán)對(duì)患者機(jī)體造成負(fù)面影響，在對(duì)各臨床指標(biāo)評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)貝那普利干預(yù)組不但PASP、NT-proBNP水平顯著下降，而且血?dú)夥治鲋蠵O2、PCO2均有顯著改善，可能改善肺循環(huán)后，進(jìn)一步改善了通氣血流比值有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與肺動(dòng)脈高壓形成密切相關(guān)生物學(xué)活性物質(zhì)，如CRP、IL-6、ET-1均較對(duì)照組低，結(jié)合上述血管緊張素II在血管壁重構(gòu)過程中的重要作用。作者認(rèn)為貝那普利能夠通過對(duì)RAS系統(tǒng)的抑制作用，減少血管緊張素II的形成，減輕了矽肺合并肺動(dòng)脈高壓患者肺小動(dòng)脈持續(xù)收縮狀態(tài)，延緩了肺小動(dòng)脈血管壁重構(gòu)進(jìn)程，同時(shí)能夠通過抑制醛固酮的合成，減少水鈉潴留，減輕右心負(fù)荷，進(jìn)一步減輕了肺動(dòng)脈壓力，并由此改善了肺通氣血流比值。

綜上所述，貝那普利能有效改善矽肺合并重度肺動(dòng)脈高壓患者的各項(xiàng)指標(biāo)，提高了患者的生存質(zhì)量，但貝那普利能否改善矽肺合并重度肺動(dòng)脈高壓患者的長(zhǎng)期預(yù)后仍有待進(jìn)一步研究。