楊 瓊 戴玉柱 孫長貴 成 軍

作者單位：310013 杭州中國人民解放軍第一一七醫(yī)院檢驗(yàn)科

腎移植屬于實(shí)體器官移植（SOT）中最為常見的一類，受者在移植后需要長期服用免疫抑制劑預(yù)防移植排斥反應(yīng)，因此SOT受者機(jī)體處于免疫抑制或免疫功能低下狀態(tài)，容易受到各種感染性疾病的威脅［1-4］。本文報(bào)道1例臨床表現(xiàn)不典型、多次咽拭子標(biāo)本檢測流感病毒抗原為陰性的腎移植受者甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染的重癥肺炎，現(xiàn)將有關(guān)病史和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者男，59歲，浙江臺州人，農(nóng)民。2017年2月6日因受涼后出現(xiàn)低熱，2月7日出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)39℃，少有咳嗽，痰少，稍有胸悶氣急，至當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所就診對癥治療（具體不詳），體溫稍有下降，癥狀無改善，于2月8日來本院就診，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：痰培養(yǎng)見肺炎鏈球菌生長；血白細(xì)胞15.03×109/L，中性粒細(xì)胞比例89.6%；C反應(yīng)蛋白（CRP）80.49mg/L；降鈣素原（PCT）＞100ng/ml。影像學(xué)CT結(jié)果顯示：兩肺感染首先考慮，右肺部分支氣管擴(kuò)張伴感染。結(jié)合病史初步診斷為肺部肺炎鏈球菌感染并住院接受抗感染（早期經(jīng)驗(yàn)用藥）和對癥治療（免疫抑制劑減量至維持量，增加甲潑尼龍靜脈滴注），病情未見改善，期間多次檢查呼吸道抗原四項(xiàng)（流感病毒A型抗原、流感病毒B型抗原、合胞病毒抗原、腺病毒抗原）均陰性，2月10日患者體溫再度升高，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血白細(xì)胞4.64×109/L，中性粒細(xì)胞比例86.5%；CRP 139.51mg/L；查甲型流感病毒通用及分型核酸擴(kuò)增檢測結(jié)果為甲型H3N2流感病毒陽性。影像學(xué)CT結(jié)果顯示：右下肺病灶較前片進(jìn)展，余相仿（見圖1）。從而明確該患者為甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染和重癥肺炎的診斷，予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)、接觸隔離、更昔洛韋抗病毒、米卡芬凈抗真菌、美羅培南+替考拉寧抗細(xì)菌、復(fù)方新諾明（SMZ）預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎、人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫、氨溴索化痰，低劑量潑尼松10mg頓服綜合治療。2月23日CT復(fù)檢顯示：肺部感染已得到控制；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示患者血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例、CRP、PCT等指標(biāo)均恢復(fù)至正常水平，體溫36.7℃；2月24日再次復(fù)檢甲型流感病毒核酸為陰性，病情明顯好轉(zhuǎn)；患者于3月7日康復(fù)出院。

1.2 既往史 （1）患者于2012年6月因“尿毒癥”在本院行同種異體腎移植術(shù)。（2）抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎。（3）慢性乙型病毒性肝炎。（4）繼發(fā)性糖尿病。（5）骨質(zhì)疏松。（6）高膽固醇血癥，至今一直服用普樂可復(fù)（FK506）及咪唑立賓（不累迪寧）免疫抑制劑、潑尼松、降糖藥、降脂藥。

1.3 流行病學(xué)史或接觸史 咳嗽前半月內(nèi)無家禽活禽接觸史。

圖1 患者肺部感染進(jìn)展CT圖

2 討論

流感發(fā)病有明顯的季節(jié)性，北半球的流行時(shí)間為每年11月至次年3月，南半球的流行時(shí)間為5月至10月［5］。甲型流感病毒是威脅人類健康的重要病原體之一。根據(jù)其表面蛋白血凝（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA），可以將其分為多種亞型，其中H3N2 是目前流行的主要亞型之一。在我國2014～2015流感監(jiān)測年度中，H3N2亞型流感病毒活動(dòng)處于較高水平［6］。流感病毒具有基因重配率高、基因變異快等特點(diǎn)是造成流感大流行的重要因素。1968年“香港流感”（H3N2）大流行是由于H2N2流感病毒基因組與禽流感病毒基因組發(fā)生重配而成［7-9］，而后由于其抗原發(fā)生不斷漂移致使多地局部暴發(fā)H3N2 流感疫情，給人類健康和生活帶來巨大的威脅。盡管流感是一種相對自限的呼吸道感染，但對于＞65歲的老年人群和有基礎(chǔ)疾患者群的威脅較大［10］。SOT受者長期處于免疫抑制或免疫力低下狀態(tài)，屬于甲型流感的易感人群及高危人群，易導(dǎo)致呼吸衰竭、多臟器功能損傷并發(fā)肺炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。

由于本病例患者是腎移植受者，長期服用免疫抑制劑，肺部感染是器官移植的最常見并發(fā)癥，中老年人、合并糖尿病者（患有基礎(chǔ)性疾病者）發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯增加，因此初診時(shí)一般考慮為器官移植并發(fā)的肺部感染，考慮到季節(jié)因素，不排除季節(jié)性流感及禽流感病毒感染的可能，但患者口訴受涼后發(fā)病且痰培養(yǎng)為肺炎鏈球菌生長，咽拭子呼吸道抗原多次檢測均為陰性，再加上該患者為血細(xì)胞計(jì)數(shù)（白細(xì)胞：15.03×109/L）以中性粒細(xì)胞為主，CRP、PCT水平升高，影像學(xué)又以單側(cè)肺部感染為主，無甲型流感接觸史且臨床表現(xiàn)不典型（可能是因其特殊的免疫狀況導(dǎo)致的），故被診斷為腎移植后肺部肺炎鏈球菌感染和重癥肺炎。雖與治療相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸下降至正常，但患者的癥狀未得到明顯改善，肺部的感染灶出現(xiàn)了進(jìn)一步的擴(kuò)大且炎性滲出增多，提示肺炎未得到控制（見圖1），此時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行甲型流感病毒核酸及分型檢測結(jié)果報(bào)告為甲型H3N2流感病毒陽性，從而確診為甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染和重癥肺炎。造成該患者早期未完全明確診斷的原因是患者服用抑制劑使機(jī)體免疫力低下而導(dǎo)致甲型H3N2流感病毒、肺炎鏈球菌的機(jī)會感染。

目前，對人感染甲型流感病毒的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果：甲型流感病毒抗原檢測、甲型流感病毒通用及分型核酸擴(kuò)增檢測?？乖瓩z測結(jié)果受多種影響因素的干擾（如拭子本身的質(zhì)量、采集保存的時(shí)間和溫度以及采樣不規(guī)范、用藥后的干擾、方法靈敏度不高等），以及該患者長期服用免疫抑制劑、采樣前又使用了激素和抗生素，可能使上呼吸道病毒抗原表達(dá)缺失、抗原性消失或變性，從而導(dǎo)致咽拭子標(biāo)本的流感病毒抗原檢測呈陰性結(jié)果，而核酸檢測無論分析靈敏度還是診斷靈敏度均高于甲型流感病毒抗原檢測［3］，因此當(dāng)甲型流感抗原檢測為陰性時(shí)，而臨床又高度懷疑甲型流感病毒感染，則應(yīng)盡早采集標(biāo)本進(jìn)行甲型流感核酸檢測。

全球每年都有關(guān)于SOT受者因?yàn)楦腥玖鞲胁《径尾扛腥咀罱K導(dǎo)致排斥甚至死亡的病例報(bào)道，腎移植受者感染甲型流感的病例亦偶有報(bào)道，一般為甲型H1N1、H7N9引起的感染［2-4］，甲型流感病毒感染（H1N1、H7N9、H3N2）具有引起流感樣癥狀（發(fā)熱、咳嗽、肌肉酸痛等），嚴(yán)重病例常導(dǎo)致肺部感染（影像學(xué)：雙側(cè)肺同時(shí)受累），實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞檢查正?；蚪档偷裙餐c(diǎn)，而本文報(bào)道的甲型H3N2流感病毒合并肺炎鏈球菌感染患者與常見甲型流感病毒感染患者相比存在不同之處：早期白細(xì)胞水平升高，影像學(xué)以單側(cè)肺（左側(cè)肺）為主，流感病毒感染的癥狀和臨床表現(xiàn)不典型。無論是H1N1、H7N9還是H3N2等流感病毒對SOT受者的健康都構(gòu)成巨大威脅，因此要重視SOT受者流感病毒感染的預(yù)防工作，國內(nèi)外有學(xué)者［11］提出對腎移植受者進(jìn)行流感疫苗免疫，但有報(bào)道腎移植受者對甲型流感疫苗的接種存在個(gè)體差異現(xiàn)象［12］，可能與腎移植后的免疫抑制狀態(tài)有關(guān)，因此疫苗預(yù)防仍然是一個(gè)艱巨的任務(wù)。

綜上所述，作者認(rèn)為：（1）對于臨床表現(xiàn)不典型的SOT病例應(yīng)充分考慮患者自身的特殊性導(dǎo)致對疾病的誤診（如長期使用免疫抑制劑、自身免疫性疾病等）。（2）應(yīng)當(dāng)重視是否存在病毒和細(xì)菌感染的合并感染。（3）加強(qiáng)移植受者及密切接觸人群的主動(dòng)免疫，積極接種流感的最新疫苗。（4）對于疑似病例或需要排除鑒別診斷，應(yīng)盡量在用藥前從不同部位多次采集標(biāo)本送檢，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)采用不同的方法或試劑盒進(jìn)行平行檢測。只有這樣才能做到早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早診斷、早治療。