王 營(yíng)，杜英東，于建秀，張豪潔，吳 偉，姜 璐，趙 亮，楊 強(qiáng)，王 曉

肝臟移植是目前公認(rèn)的治療終末期肝病的最有效措施。然而，隨著等候肝移植患者數(shù)量的穩(wěn)步增加，與之相應(yīng)的供體數(shù)量卻相對(duì)不足。第18屆國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)年會(huì)的一個(gè)重要議題就是多渠道擴(kuò)大供肝來(lái)源，除開展活體肝移植及劈離式肝移植外，提高擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝的利用率，是擴(kuò)大供肝來(lái)源的重要途徑。擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體一般分為兩類：供體相關(guān)性和外科技術(shù)相關(guān)性供體。前者包括：年齡＞60歲；供肝大泡性脂肪變＞30%；供體在重癥監(jiān)護(hù)病房所待時(shí)間＞7 d；血流動(dòng)力學(xué)的危險(xiǎn)因素包括：長(zhǎng)期的低血壓（舒張壓＜60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，＞2 h），應(yīng)用多巴胺10μg/kg·min，超過(guò)6 h以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達(dá)6 h以上；冷缺血時(shí)間＞12 h；在主動(dòng)脈阻斷前有高鈉血癥存在（＞160 mEq/L）［2］。此外，無(wú)心跳供肝以及血清病毒學(xué)陽(yáng)性、不能解釋死亡原因、患有肝外惡性疾病、活動(dòng)性的細(xì)菌感染、高風(fēng)險(xiǎn)的生活方式等供體也屬于此類范疇［3］。外科技術(shù)相關(guān)性擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體主要包括：劈離式供肝和活體供肝［4］。自2003年12月—2009年12月，筆者所在科共施行原位肝臟移植126例，其中接受標(biāo)準(zhǔn)供體的肝臟移植74例，應(yīng)用擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體52例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 該研究擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體中，男40例，女12例；年齡＞60歲者30例，≤60歲者22例。丙肝抗體陽(yáng)性2例，表面抗原陽(yáng)性6例，冷缺血時(shí)間＞12 h者20例，心臟死亡供體2例，所有供肝均為中度以下脂肪肝。供體熱缺血時(shí)間3～5 min，平均3.5 min。其中含有1～2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的供體35例（E1組），含有3個(gè)以上風(fēng)險(xiǎn)因子的供體17例（E2組）。

接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的52例受體中，原發(fā)性肝癌患者22例，其中丙型肝炎病毒陽(yáng)性者2例，乙型肝炎病毒陽(yáng)性者18例，膽管細(xì)胞癌2例；暴發(fā)性肝功能衰竭者6例，其中藥物導(dǎo)致者3例，乙型肝炎引起者3例；肝硬化患者24例，其中原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化1例，其余均為乙型肝炎后肝硬化。

接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的52例受體中，MELD評(píng)分＜20者41例，MELD評(píng)分＞20者11例。

接受標(biāo)準(zhǔn)供體的74例受體中，原發(fā)性肝癌10例，其中乙型肝炎病毒陽(yáng)性9例，膽管細(xì)胞癌1例；肝功能衰竭32例，其中藥物導(dǎo)致者6例，乙型肝炎引起者26例；終末期肝硬化32例，其中原發(fā)性膽汁性肝硬化2例，酒精性肝硬化4例，余均為乙型肝炎后肝硬化。接受標(biāo)準(zhǔn)供體的74例受體中，MELD評(píng)分＜20者21例，MELD評(píng)分＞20者53例。

所有病例中除2例肝腎聯(lián)合移植患者外均未做體外靜脈轉(zhuǎn)流。所有供體中梅毒抗體、艾滋病抗體均為陰性。表面抗原陽(yáng)性者術(shù)后予以拉米夫定、阿德福韋或恩替卡韋口服，同時(shí)肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 免疫抑制劑應(yīng)用方案 術(shù)中常規(guī)應(yīng)用甲強(qiáng)龍500 mg，術(shù)后采用FK506（或環(huán)孢素）、驍悉和甾醇類激素三聯(lián)免疫方案。甲基潑尼松龍240 mg開始，嚴(yán)格逐日遞減40 mg，減至40 mg后改潑尼松20 mg口服，每周減2.5 mg，減至5 mg后維持1個(gè)月，然后撤除。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)普樂可復(fù)濃度控制在8～10 ng/ml，環(huán)孢素濃度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在800～1000 ng/ml。前 3 個(gè)月驍悉給予 0.5 g，2 次/d，后改 0.25 g，2 次/d，服用 0.5 年后停掉。 丙型肝炎及惡性腫瘤患者潑尼松每周減5 mg，1個(gè)月后撤除。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)普樂可復(fù)濃度控制在6～8 ng/ml，環(huán)孢素濃度 C0控制在 150～200 ng/ml，C2控制在 800～1000 ng/ml。驍悉給予 0.5 g，2 次/d，3 個(gè)月后停服。

移植術(shù)后合并感染者，如果體溫持續(xù)在38℃以上，可停用激素及驍悉，F(xiàn)K506（或環(huán)孢素）減量或停服，直至體溫恢復(fù)正常后，再將FK506（或環(huán)孢素）濃度調(diào)至正常范圍。術(shù)后合并結(jié)核等特殊感染者可停用激素及驍悉，F(xiàn)K506（或環(huán)孢素）減量。患者如果仍持續(xù)低熱，則在密切監(jiān)測(cè)肝功的情況下完全停用免疫抑制劑。移植后合并腎功能不全者，術(shù)后第1天、第4天各給1劑舒萊，不用普FK506（或環(huán)孢素）。如果動(dòng)脈條件良好，術(shù)后1 W可給予雷帕霉素2 mg，口服，1次/d；如果動(dòng)脈條件較差，可將驍悉增加至1 g，1次/12 h，單用驍悉即可，1個(gè)月后逐漸轉(zhuǎn)換為雷帕霉素或雷帕霉素聯(lián)合驍悉。

1.3 常規(guī)治療方案 所有患者均于術(shù)后帶氣管插管轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房，給予呼吸機(jī)輔助呼吸，SIMV或PSV模式，待患者意識(shí)清醒，自主呼吸恢復(fù)，咳嗽有力后，逐漸脫機(jī)，拔除氣管插管。

常規(guī)治療：術(shù)前有感染病史者選用亞胺培南（泰能）或注射用頭孢吡肟（馬斯平），另外選用抗厭氧菌藥物甲硝唑或奧硝唑。若應(yīng)用廣譜抗生素時(shí)間較長(zhǎng)（2 W）以上，注意加用抗真菌藥物氟康唑或兩性霉素B脂質(zhì)體，效果不佳或不能耐受者可選用醋酸卡泊芬凈（科賽斯）或米卡芬凈。巨細(xì)胞病毒或EB病毒血清學(xué)陽(yáng)性者，給予注射用更昔洛韋。選用胃黏膜保護(hù)劑及質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Kaplan-Meier法描繪患者生存曲線進(jìn)行生存率的比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

該研究中，74例接受標(biāo)準(zhǔn)供體肝臟的受體半年后存活66例，半年總生存率為89.2%；1年后受體存活63例，1年總存活率為85.1%，2年后受體存活60例，2年總生存率為81.1%。52例擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體被移植后受體半年后存活41例，半年總生存率為78.8%；1年后受體存活37例，1年總存活率為71.2%，2年后受體存活33例，4例患者死于腫瘤復(fù)發(fā)，2年總生存率為63.5%。接受標(biāo)準(zhǔn)供體和接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的患者半年生存率及1年生存率無(wú)顯著差異，但2年生存率存在顯著性差異，主要與接收擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的患者中腫瘤患者居多有關(guān)。

同標(biāo)準(zhǔn)供體組相比較接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體組受體術(shù)后半年生存率（χ2=2.55，P＞0.05）、1 年生存率沒有顯著差別（χ2=3.64，P＞0.05），但接受標(biāo)準(zhǔn)供體組受體2年生存率優(yōu)于接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體組受體（χ2=4.9，P＜0.05）。 同標(biāo)準(zhǔn)供體組相比較接受 E1 組擴(kuò)大標(biāo) 準(zhǔn)供體組受體術(shù)后 半 年生存 率 （χ2=0.85，P＞0.05）、1 年生存率 （χ2=0.45，P＞0.05）、2 年生存率沒有顯著差別（χ2=0.23，P＞0.05）。 E2 組受體術(shù)后半年生存率（χ2=3.91，P＜0.05）、1 年生存率（χ2=8.67，P＜0.05）、2 年生存率（χ2=11.34，P＜0.05）均低于接受標(biāo)準(zhǔn)供體肝臟的受體。Meld評(píng)分＜20的患者接受E2組供體術(shù)后半年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、1 年生存率（χ2=0.16，P＞0.05）、2 年生存率（χ2=0.07，P＞0.05）與Meld評(píng)分＞20的患者接受E1組供體沒有顯著差異。

在供體年齡＞60歲；供肝輕至中度脂肪變；供肝冷缺血時(shí)間＞12 h；心臟死亡供體；供肝血清病毒學(xué)陽(yáng)性；供肝質(zhì)量＞1500 g等風(fēng)險(xiǎn)因素中，供肝冷缺血時(shí)間＞12 h是影響受體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表1。

表1 影響受體存活率的風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素回歸分析

3 討論

該研究表明，供體冷缺血時(shí)間的延長(zhǎng)是受體早期預(yù)后變差的主要因素。受體的因素尤其是Meld評(píng)分也影響著受體的預(yù)后。因此筆者強(qiáng)調(diào)同時(shí)研究包括受體因素和供體因素在內(nèi)的重要性，匹配合適的供體和受體，以彌補(bǔ)各自的風(fēng)險(xiǎn)。從該研究可以觀察到受體的Meld評(píng)分、供體的冷缺血時(shí)間是影響受體短期預(yù)后的重要因素，接受標(biāo)準(zhǔn)供體和接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的患者總體半年生存率及1年生存率無(wú)顯著差異，但2年生存率存在顯著性差異，主要與接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體的患者多為腫瘤患者有關(guān)。同時(shí)研究表明，風(fēng)險(xiǎn)因子數(shù)量少于2個(gè)的供體是可以采用的，風(fēng)險(xiǎn)因子數(shù)量大于2個(gè)的供體宜謹(jǐn)慎使用，或適用于一般情況良好的受體。該研究中因大部分腫瘤患者術(shù)前一般情況良好，耐受性較好，故筆者選擇了擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體。但E2組內(nèi)受體1年生存率與2年生存率相比較，沒有明顯差異，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)因子數(shù)量大于2個(gè)的供體對(duì)于中長(zhǎng)期預(yù)后影響不明顯。

當(dāng)受體有機(jī)會(huì)進(jìn)行肝臟移植治療時(shí)，放棄Meld評(píng)分較高的患者或放棄年齡較大的供體都是不現(xiàn)實(shí)的，唯有減少冷缺血時(shí)間及溫缺血時(shí)間是改善受體愈后的優(yōu)先措施［5，7］。不同的移植中心都在探索找出一個(gè)理想的供－受體匹配評(píng)分，使之能表達(dá)出最好的供－受體之間的匹配，以便于不同的擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體能適用于不同的受體。有研究認(rèn)為，老齡供體并非原位肝臟移植的絕對(duì)禁忌，但老齡供體應(yīng)用于丙型肝炎肝硬化患者后，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此建議老年供體最好應(yīng)用在丙肝病毒陰性的受體［8］。病例中2例丙肝陽(yáng)性的供體，1例輕度脂肪變性，另1例冷缺血時(shí)間較長(zhǎng)，分別移植給2例丙肝陽(yáng)性的肝癌患者，術(shù)后前者因腫瘤復(fù)發(fā)于1年后死亡，后者2年后仍然正常生活?；颊逪CV－RNA陽(yáng)性，但一直無(wú)丙型肝炎的不適癥狀。有研究認(rèn)為脂肪肝移植后照樣能取得較好的預(yù)后，但前提是發(fā)生脂肪變性的供體肝臟不再合并其他擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，如活體肝移植或劈離式肝移植等［9，10］。該組另有4例表面抗體陽(yáng)性的供體，1例給予肝功Child C級(jí)的肝硬化受體，1例給予肝功Child B級(jí)的小肝癌受體，受體2年后仍健康存活。1例因雷公藤多苷中毒的暴發(fā)性肝功能患者緊急應(yīng)用后，監(jiān)測(cè)患者留置的T型管，一直未見膽汁引出，受體一直未蘇醒，于3 d后死亡。分析該患者因雷公藤多苷中毒致暴發(fā)性肝功能衰竭急診入院，體內(nèi)藥物尚不能正常代謝，植入新肝后，仍然受到體內(nèi)藥物的影響，故出現(xiàn)原發(fā)性肝臟無(wú)功能。另1例大肝癌患者存活15月后因腫瘤復(fù)發(fā)并廣泛轉(zhuǎn)移死亡。所有患者術(shù)后均給予賀普丁口服，同時(shí)定期肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。筆者認(rèn)為，風(fēng)險(xiǎn)因素含量較多的供體（3個(gè)以上）應(yīng)移植給術(shù)前Meld評(píng)分較低的受體，對(duì)于Meld評(píng)分較高的受體，應(yīng)盡量選擇風(fēng)險(xiǎn)因素較少的或理想的供體。

總之，應(yīng)用擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體需具備的條件是：來(lái)自同一單位的專業(yè)的供體獲取隊(duì)伍、最短的冷缺血時(shí)間、最佳的熟練的移植團(tuán)隊(duì)、最好的供受體之間的匹配、最佳的術(shù)后監(jiān)護(hù)隊(duì)伍及良好的相關(guān)設(shè)備支持。