李茂嵐 趙銘寧 劉穎斌

摘 要 膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，發(fā)病率在我國(guó)逐年升高。由于膽囊癌無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，致使診出時(shí)其患者多已屬中晚期。外科手術(shù)仍是唯一可能治愈膽囊癌的治療手段，但根治性切除率低，患者預(yù)后差。隨著膽道系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的闡明、醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步、精準(zhǔn)膽道外科理念的實(shí)施、膽道外科技術(shù)的創(chuàng)新與改進(jìn)，現(xiàn)代膽道外科已得到快速發(fā)展。本文結(jié)合本單位膽囊癌外科治療的經(jīng)驗(yàn)，介紹膽囊癌外科治療發(fā)展的概況。

關(guān)鍵詞 膽囊癌 外科治療 根治術(shù)

中圖分類號(hào)：R735.8； R730.56 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）19-0009-03

Changes in the concept of surgical treatment of gallbladder cancer*

LI Maolan， ZHAO Mingning**， LIU Yingbin**（Department of General Surgery， Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT Gallbladder cancer （GBC） is the most common malignant tumor in the biliary tract system and its incidence has been increasing year by year in China. Because of no specific clinical manifestation， most of the patients are undiagnosed until intermediate or advanced stage. Surgical operation is still the only possible therapy to cure GBC. However， most patients lose the chance of radical resection of GBC and have a poor prognosis. With the elucidation of systematic anatomy of the biliary tract， the progress of modern medical imaging technology， and the improvement of biliary surgery technology， modern biliary surgery has been rapidly developed. In this article， we summarize the experience by reviewing the related literature on diagnosis and treatment of GBC and the clinical data of GBC patients who were treated in our hospital.

KEy WORDS gallbladder cancer； surgical therapy； radical operation

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤類型，其發(fā)病率在所有消化系統(tǒng)惡性腫瘤中位列第6位[1]。膽囊癌的惡性程度高且易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，故預(yù)后差，患者的5年生存率僅5% ～ 15%[2]。近年來(lái)，隨著人民生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化以及人口老齡化，膽囊癌的發(fā)病率逐年升高，已引起臨床高度關(guān)注。不過(guò)，由于缺乏有效的輔助治療手段，外科手術(shù)仍是目前唯一可能治愈膽囊癌的治療手段。但因膽囊癌診出時(shí)往往已處于進(jìn)展期并可能伴隨黃疸等病理生理學(xué)改變，加之其周圍解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系復(fù)雜，膽囊癌手術(shù)一直是膽道外科的難點(diǎn)。在以最小的創(chuàng)傷、最大的器官功能保護(hù)、最佳的康復(fù)效果為目標(biāo)的精準(zhǔn)外科理念的指導(dǎo)下，現(xiàn)膽囊癌外科治療模式已發(fā)生了極大的改變，即：在精準(zhǔn)外科理念的指導(dǎo)下，以腫瘤TNM分期為依據(jù)，對(duì)膽囊癌手術(shù)治療的全要素進(jìn)行系統(tǒng)性優(yōu)化，以同步實(shí)現(xiàn)目標(biāo)病灶清除最大化和患者康復(fù)效果最佳的目標(biāo)。

膽囊癌手術(shù)治療已有百余年的歷史[3]。1777年，Stoll首先報(bào)告通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)3例膽囊癌。1890年，Hochengy成功施行了世界上第1例膽囊癌切除術(shù)。1894年，Aimes對(duì)原發(fā)性膽囊癌的病史、臨床特點(diǎn)以及不良預(yù)后進(jìn)行了綜合分析。1932年，F(xiàn)inater報(bào)告了1例膽囊癌患者在經(jīng)擴(kuò)大切除鄰近肝臟后生存5年的情況。國(guó)內(nèi)自1941年首次報(bào)告發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽囊癌以來(lái)，每年新診出的患者數(shù)逐漸增多，但目前在確診的膽囊癌患者中僅有20% ～ 30%的患者能夠獲得根治性切除治療的機(jī)會(huì)[4]。近年來(lái)，我院的膽囊癌手術(shù)率及根治性切除率均有所提高，特別是近十年的手術(shù)切除率（65.6%）和根治性切除率（66.1%）均已是20年前的3倍，對(duì)有些不能切除的膽囊癌也開始施行多種不同的姑息性手術(shù)，避免了單純的剖腹探查，在緩解患者癥狀、提高其生存質(zhì)量方面具有一定的作用。這些變化與膽道系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的闡明、醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步、膽道外科技術(shù)的創(chuàng)新與改進(jìn)有關(guān)，也是精準(zhǔn)外科理念及其技術(shù)在膽道外科領(lǐng)域廣泛滲透的必然結(jié)果。

精準(zhǔn)外科的具體內(nèi)涵和核心策略是，在獲得最佳康復(fù)效果的目標(biāo)下實(shí)現(xiàn)徹底切除腫瘤病灶、最大程度地保留殘余器官體積和功能以及最小的創(chuàng)傷這三者的統(tǒng)一[5]。精準(zhǔn)膽道外科的實(shí)施具體體現(xiàn)在術(shù)前精確評(píng)估、制定完善的手術(shù)方案，術(shù)中以最精細(xì)的操作規(guī)范化清掃淋巴結(jié)、根治性切除病灶，同時(shí)力求術(shù)中出血最少、患者創(chuàng)傷最小，從而使患者獲得最佳的預(yù)后。

膽囊癌術(shù)前評(píng)估的關(guān)鍵在于精確分期，并對(duì)腫瘤的可切除性進(jìn)行初步判斷。術(shù)前根據(jù)CT、磁共振胰膽管成像等影像學(xué)檢查資料評(píng)估并明確腫瘤位置以及膽管、血管和肝實(shí)質(zhì)的受侵范圍，為膽囊癌的精準(zhǔn)手術(shù)治療設(shè)計(jì)提供可靠的依據(jù)。2013年起，我院開始常規(guī)應(yīng)用CT的三維成像系統(tǒng)，后者可清晰地顯示肝內(nèi)外血管、膽管的立體解剖結(jié)構(gòu)及與腫瘤的毗鄰關(guān)系和浸潤(rùn)程度，進(jìn)而準(zhǔn)確了解肝內(nèi)外管道走行及變異情況、精確評(píng)估患者的肝功能等，更有利于作出術(shù)前的精準(zhǔn)評(píng)估。與李鵬鵬等[6]的研究結(jié)果類似，我們利用三維可視化技術(shù)觀察膽囊癌患者肝內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)情況，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的門靜脈變異率也約為13%，其中門靜脈左支起源于門靜脈右前支者約占3.5%。在施行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)（聯(lián)合右半肝切除）時(shí)，如遇此類門靜脈變異分支，需在離斷門靜脈右前支時(shí)將肝切面更靠右側(cè)，以便將門靜脈右前支斷端置于門靜脈左支分支處遠(yuǎn)端，避免損傷門靜脈左干。通過(guò)三維可視化技術(shù)，我們還可獲得合成好的肝臟三維模型，對(duì)三維模型進(jìn)行預(yù)切后軟件會(huì)自動(dòng)計(jì)算出剩余的和切除的肝臟體積等信息。不同的手術(shù)方案切除的肝實(shí)質(zhì)范圍可能不同，離斷的肝內(nèi)血管也會(huì)有所差異。通過(guò)準(zhǔn)確計(jì)算剩余的肝臟體積，既可盡可能地保證腫瘤的根治性，又可保留足夠的剩余肝臟體積，提高患者術(shù)后的安全性[7]。

膽囊癌的手術(shù)方式仍取決于腫瘤的TNM分期?；诂F(xiàn)有的最佳臨床證據(jù)和外科技術(shù)的進(jìn)步，我們根據(jù)TNM分期對(duì)膽囊癌的傳統(tǒng)手術(shù)方式進(jìn)行了優(yōu)化：①侵犯肝臟是膽囊癌的主要進(jìn)展方式之一。為保證足夠的陰性手術(shù)切緣，對(duì)侵犯肝門部的膽囊癌，我們主張聯(lián)合半肝或擴(kuò)大的半肝切除來(lái)達(dá)到R0切除的目標(biāo)，但對(duì)無(wú)肝門部侵犯的膽囊癌，是施行膽囊床肝組織楔形切除還是施行聯(lián)合Ⅳb段和Ⅴ段規(guī)則肝切除，目前尚無(wú)明確共識(shí)。②膽囊窩處膽囊癌浸潤(rùn)的深度往往≤3 cm[7]。我們的經(jīng)驗(yàn)是，對(duì)T1b期腫瘤，應(yīng)施行膽囊床肝組織楔形切除；對(duì)T2期腫瘤（腹膜側(cè)腫瘤已侵及漿膜下層或肝側(cè)腫瘤已突破基層至肝床、但還未突入肝實(shí)質(zhì)內(nèi)），切除近膽囊窩3 cm內(nèi)的肝組織；對(duì)已侵犯肝實(shí)質(zhì)的腫瘤，施行聯(lián)合Ⅳb段和Ⅴ段規(guī)則肝切除；對(duì)肝臟受侵范圍較大或有大血管受累的腫瘤，須再相應(yīng)擴(kuò)大肝臟切除范圍。

腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移方式，也是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素之一。區(qū)域淋巴結(jié)清掃的范圍是實(shí)現(xiàn)膽囊癌R0切除的關(guān)鍵點(diǎn)，亦是目前膽囊癌根治術(shù)相關(guān)的主要爭(zhēng)議點(diǎn)之一[8]。根據(jù)膽囊癌淋巴引流的解剖學(xué)特征，我們認(rèn)為，第8、12、13a組淋巴結(jié)是膽囊淋巴回流的必經(jīng)之路，也是腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位。有關(guān)研究顯示，膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的第8、13a組淋巴結(jié)陽(yáng)性率均為約25%[9]，且均與患者的生存期相關(guān)[10]。因此，對(duì)T1b期膽囊癌患者，除應(yīng)施行膽囊床肝組織楔形切除外，還須清掃第8、12、13a組淋巴結(jié)。T2期膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)46%[11]，對(duì)這類患者須擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍（包括第5、7、8、12、13a組淋巴結(jié)）。

目前，對(duì)T3和T4期膽囊癌治療方法的爭(zhēng)議較大。DHondt等[12]的研究顯示，僅有28.6%的T3期膽囊癌患者適合手術(shù)治療，而T4期膽囊癌患者的此比例只有4.2%。鑒于膽囊癌具有惡性程度高、輔助治療效果不佳、患者愈后極差等特點(diǎn)，Shirai等[13]認(rèn)為，對(duì)T3和T4期膽囊癌擴(kuò)大切除范圍意味著患者需承受更大的手術(shù)和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)卻不能顯著改善預(yù)后。但也有學(xué)者認(rèn)為，在保證膽囊癌癌組織切除率的前提下，施行擴(kuò)大切除的根治術(shù)可提高患者的生存率[14]。我們最近完成的一項(xiàng)臨床研究也顯示，在精準(zhǔn)外科理念的指導(dǎo)下，對(duì)符合膽囊癌擴(kuò)大切除根治術(shù)指征的患者，施行擴(kuò)大切除根治術(shù)可在不提高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的基礎(chǔ)上提高腫瘤R0切除率并延長(zhǎng)患者的生存期。

膽囊癌是一種治療甚為困難、患者的生存期較短、死亡率較高的惡性腫瘤類型。目前，對(duì)膽囊癌的整體治療水平并不理想，其患者5年生存率<5%。綜合治療是膽囊癌治療的必然選擇。對(duì)進(jìn)展期膽囊癌，現(xiàn)臨床上的一線藥物治療方案仍是聯(lián)合使用吉西他濱和順鉑，但因膽囊癌獨(dú)特的生物學(xué)特性，傳統(tǒng)的化、放療治療效果十分有限，而靶向治療為膽囊癌的精準(zhǔn)治療提供了新思路[15]。以特異性生物標(biāo)志物為靶的的腫瘤靶向治療藥物已在臨床上得到廣泛應(yīng)用，如曲妥珠單抗用于治療人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽(yáng)性的乳腺癌、維羅非尼（vemurafenib）用于治療BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性黑素瘤等。鑒于目前尚未發(fā)現(xiàn)膽囊癌的特異性分子標(biāo)志物及其靶向治療藥物，我們通過(guò)全基因外顯子組測(cè)序和靶向測(cè)序在國(guó)際上首次構(gòu)建了膽囊癌體細(xì)胞突變譜[1]，首次發(fā)現(xiàn)erbB-2/erbB-3基因的高頻突變可明顯促進(jìn)膽囊癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并與膽囊癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，erbB-2/erbB-3基因突變可上調(diào)細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1， PD-L1）表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致膽囊癌細(xì)胞的免疫逃逸[2]?；谏鲜鲋匾l(fā)現(xiàn)，以人表皮生長(zhǎng)因子受體和PD-L1為靶點(diǎn)的藥物可能對(duì)膽囊癌預(yù)防和治療有效。

膽囊癌手術(shù)治療已有百余年歷史。隨著科學(xué)技術(shù)的持續(xù)發(fā)展以及人們對(duì)膽囊癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的不斷探求和深入認(rèn)識(shí)，膽囊癌外科治療今后必將得到更為迅猛的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Li M， Zhang Z， Li X， et al. Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway [J]. Nat Genet， 2014， 46（8）： 872-876.

[2] Li M， Liu F， Zhang F， et al. Genomic ERBB2/ERBB3 mutations promote PD-L1-mediated immune escape in gallbladder cancer： a whole-exome sequencing analysis [J/OL]. Gut， 2018 Jun 28 [2018-08-25]. doi： 10.1136/gutjnl-2018-316039.

[3] 石景森， 孫學(xué)軍. 原發(fā)性膽囊癌診治的歷史、現(xiàn)狀及展望[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版， 2007， 28（10）： 473-477， 481.

[4] 吳森焱， 蔡軍. 膽囊癌診療現(xiàn)狀[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)（江西）， 2016， 17（2）： 102-107.

[5] 董家鴻. 構(gòu)建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系，實(shí)現(xiàn)最佳健康效益[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 95（31）： 2497-2499.

[6] 李鵬鵬， 王志恒， 黃罡. 肝臟三維可視化技術(shù)在肝臟惡性腫瘤治療規(guī)劃中的應(yīng)用研究[J]. 中華外科雜志， 2017， 55（12）： 916-922.

[7] Kakaei F， Beheshtirouy S， Nejatollahi SM， et al. Surgical treatment of gallbladder carcinoma： a critical review [J]. Updates Surg， 2015， 67（4）： 339-351.

[8] 劉穎斌， 吳向嵩， 李茂嵐， 等. 膽囊癌外科治療的熱點(diǎn)與爭(zhēng)議[J]. 中華消化外科雜志， 2018， 17（3）： 225-228.

[9] Kishi Y， Nara S， Esaki M， et al. Extent of lymph node dissection in patients with gallbladder cancer [J/OL]. Br J Surg， 2018 Jul 11 [2018-08-25]. doi： 10.1002/bjs.10913.

[10] Piccolo G， Di Vita M， Cavallaro A， et al. Lymph node evaluation in gallbladder cancer： which role in the prognostic and therapeutic aspects. Update of the literature [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2014， 18（2 Suppl）： 47-53.

[11] Fan DX， Xu RW， Li YC， et al. Impact of the number of examined lymph nodes on outcomes in patients with lymph node-negative gallbladder carcinoma [J]. World J Gastroenterol， 2018， 24（26）： 2886-2892.

[12] DHondt M， Lapointe R， Benamira Z， et al. Carcinoma of the gallbladder： patterns of presentation， prognostic factors and survival rate. An 11-year single centre experience [J]. Eur J Surg Oncol， 2013， 39（6）： 548-553.

[13] Shirai Y， Sakata J， Wakai T， et al. “Extended” radical cholecystectomy for gallbladder cancer： long-term outcomes， indications and limitations [J]. World J Gastroenterol， 2012， 18（34）： 4736-4743.

[14] Sternby Eilard M， Lundgren L， Cahlin C， et al. Surgical treatment for gallbladder cancer — a systematic literature review [J]. Scand J Gastroenterol， 2017， 52（5）： 505-514.

[15] 劉穎斌， 吳文廣， 全志偉. 膽囊癌的靶向治療[J]. 中華實(shí)用外科雜志， 2010， 30（7）： 553-555.