盧玉花 梁宗輝

摘 要 本文簡要綜述了磁共振波譜（MRS）顱內(nèi)代謝物的檢測的意義及其在顱內(nèi)腫瘤的診斷及鑒別診斷中的價值。MRS目前作為一種較成熟的無創(chuàng)臨床分析技術(shù)，能夠為顱內(nèi)病變的診斷、鑒別診斷、病理分級、治療與預(yù)后分析提供巨大的診斷信息，提高定性準(zhǔn)確率并對病變進行病理分級，是診斷腦腫瘤的有力輔助手段。

關(guān)鍵詞 磁共振 MRS 顱內(nèi)腫瘤

中圖分類號：R739.41； R730.44 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）19-0045-05

The value of 1H-MRS in the diagnosis and differential diagnosis of intracranial tumors*

LU Yuhua**， LIANG Zhonghui***

（Department of Imaging， the Central Hospital of Jingan District， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The significance of detecting intracranial metabolites in magnetic resonance spectroscopy （MRS） and its value in the diagnosis and differential diagnosis of intracranial tumors are briefly reviewed. MRS is a mature and noninvasive clinical analysis technique. It can provide huge diagnostic information for the diagnosis， differential diagnosis， pathological grading， treatment and prognosis analysis of intracranial lesions， and improve the accuracy of qualitative diagnosis and pathological grading of the lesions and also is a powerful auxiliary method for the diagnosis of brain tumors.

KEy WORDS MRI； MRS； intracranial tumor

磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy， MRS）是目前唯一非侵入性應(yīng)用于活體組織生理及病理代謝、生化變化研究的影像檢查技術(shù)[1]，在病理性改變出現(xiàn)之前就可以通過軟件定量分析活體組織內(nèi)代謝物的變化，目前已廣泛應(yīng)用于腦腫瘤的評估和治療。

1 MRS成像原理

MRS成像方式遵循Larmor定律，利用磁共振成像（MRI）原理及化學(xué)位移現(xiàn)象定量測量感興趣的原子核及其化合物，是將時間分布的函數(shù)通過轉(zhuǎn)換變成頻率域分布的譜線。氫質(zhì)子（1H）旋磁比最大，在生物體中的自然分布最廣，其MRS信號最強，又與MRI的激發(fā)及接收頻率相同，在臨床應(yīng)用中最成熟、最方便且最廣泛，其波譜即為1H-MRS。由于腦組織結(jié)構(gòu)的同型性，大腦便成了目前臨床1H-MRS研究的主要器官。

2 1H-MRS顱內(nèi)代謝物檢測的意義

近年來，MRS顱內(nèi)代謝產(chǎn)物臨床檢測主要有以下幾種：NAA（N-乙酸天門冬胺酸）、Cho （含膽堿化合物）、Lip （脂質(zhì)） 、Cr （肌酸）、Lac （乳酸）、MI （肌醇）、AJa（丙氨酸）等[2]。

NAA：是最主要的檢測代謝物之一，產(chǎn)生于神經(jīng)線粒體，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最豐富的氨基酸[3-5]。作為神經(jīng)元代謝能力的標(biāo)志物，任何原因?qū)е律窠?jīng)元數(shù)量下降或功能受損均可表現(xiàn)為NAA下降[1]。化學(xué)位移位于2.02 mm[2]，是正常成人的最高峰。峰值越高，表明NAA含量越高，神經(jīng)元功能越強，發(fā)育越成熟。反之，腦實質(zhì)發(fā)生病理性改變，神經(jīng)元及軸突丟失、破壞、受損，NAA則降低。如果疾病可逆，則NAA的降低也是可逆的；反之亦然。

Cho：是復(fù)合物[1]。乙酰膽堿前體，參與構(gòu)成細胞膜，標(biāo)志代謝能力的高低，與腫瘤惡性程度呈正比[3-5]。Cho升高越明顯，腫瘤生長越快?；瘜W(xué)位移位于3.2 mm [2]，是多種膽堿化合物形成的第二高波峰，屬于復(fù)合峰。大部分的病理狀態(tài)下，細胞膜磷脂合成代謝旺盛，相應(yīng)Cho濃度增高，峰值則增高。

Cr：是包含肌酸等一系列化合物的復(fù)合物，屬于復(fù)合峰?；瘜W(xué)位移位于3.0 mm [2]。生成于肝臟，運送至大腦并儲存于神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞。Cr是能量代謝標(biāo)志物，在多種條件下相對穩(wěn)定，常被作為內(nèi)參。

Lac：是無氧酵解終產(chǎn)物，正常成人腦組織中含量很低，常被重疊的脂質(zhì)信號所干擾而無法檢測到[3]。可利用雙量子（DQ）濾波消除脂質(zhì)信號，定量定性地測定乳酸濃度[3]。化學(xué)位移位于1.33 mm [2]。病理狀態(tài)下，腦組織缺血、缺氧時細胞無氧酵解增加，乳酸峰增高。細胞缺血、缺氧的程度決定了峰值的高低，并非腫瘤良惡性程度的體現(xiàn)。

MI：絕大部分在膠質(zhì)細胞內(nèi)合成，無法通過血腦屏障，是膠質(zhì)細胞標(biāo)志物，參與調(diào)節(jié)腦滲透壓。化學(xué)位移位于3.56 mm[2]。神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生導(dǎo)致MI值升高，故膠質(zhì)細胞瘤中可見MI峰；腦外腫瘤無MI峰。

Lip：正常脂質(zhì)波譜產(chǎn)生于脂肪信號。正常腦組織中，由于脂質(zhì)結(jié)合于細胞膜及髓鞘上，所以無法檢測到?；瘜W(xué)位移位于0.9 mm和1.3 mm處[2]，與乳酸峰不易區(qū)分，而中長TE可以區(qū)分，此時，乳酸峰呈倒置雙峰，脂質(zhì)峰仍呈高聳直立峰。病理狀態(tài)下，Lip峰升高。惡性腫瘤增殖迅速出現(xiàn)缺氧、缺血、壞死，脂質(zhì)峰升高。Lip已成為人體腫瘤惡性程度的另一個潛在代謝生物標(biāo)志物[1]。據(jù)此可對腦內(nèi)腫瘤惡性程度進行分級。

AJa：糖酵解產(chǎn)物之一，來自糖酵解中的丙酮酸。極易為Lac遮蓋。正常腦組織內(nèi)無法檢測，一般只在腦膜瘤中可測得?；瘜W(xué)位移位于1.47 mm [2]。

Glu+ Gln：重要的神經(jīng)遞質(zhì)，腦中含量最豐富的氨基酸，是腦中代謝產(chǎn)物最重要的化合物[2]。在低場強中常因重疊而作為一個Glx混合波譜。場強越高，分辨率越高，越易于區(qū)分[4]。其又受脂質(zhì)信號的影響，常常無法量化。短時間1H-MRS可以去除波譜中脂質(zhì)信號的影響，只留下代謝物信號，并可以量化代謝物，使Glu和Gln信號的量化成為可能[5]?；瘜W(xué)位移位于2.0 mm、2.4 mm和3.7 mm[2]。

3 1H-MRS在顱內(nèi)腫瘤診斷中的價值

1H-MRS是一種檢測活體腦組織代謝物含量的功能MR技術(shù)，其譜線形態(tài)改變往往早于常規(guī)MR結(jié)構(gòu)成像甚至彌散張量成像改變，因此在神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是腦腫瘤的早期診斷及鑒別診斷中具有重要作用。

膠質(zhì)瘤：膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞[6]，是最常見的原發(fā)性腦腫瘤。膠質(zhì)瘤可導(dǎo)致病灶內(nèi)腫瘤細胞增多，細胞膜增值旺盛，Cho峰明顯增高；同時神經(jīng)元受侵、破壞，數(shù)量減少，NAA顯著減少；Cr中等下降，MI下降；由于瘤體中的缺血壞死區(qū)，Lac、Lip升高；Cr/NAA、Cho/NAA升高、Cho/Cr升高。Cho/NAA、Cho/Cr比值越高，腫瘤惡性程度越高。惡性程度高的膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)仍可見Cho升高，而NAA稍降低。某些高度惡性腫瘤中顯示Cho降低，是由于瘤體中的壞死囊變所致，表現(xiàn)為NAA、Cho和Cr均顯著減低。最近多項研究顯示[2，7-8]，利用高場強（如7T MRI）1H-MRS能很好地對膠質(zhì)瘤中的代謝物進行量化。Lotumolo[9]研究顯示，在高級別膠質(zhì)瘤病例中，1H-MRS的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值（PPV）、陰性預(yù)測值（NPV）和準(zhǔn)確性均優(yōu)于DWI，而DWI在評價低級別膠質(zhì)瘤的治療反應(yīng)方面更優(yōu)于MRS。Morana[10]研究認為，1H-MRS鑒別膠質(zhì)瘤與非腫瘤病變的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為95%、83%和93%，明顯高于常規(guī)MRI檢查的76%、83%和78%，可以做為鑒別膠質(zhì)瘤與非腫瘤病變的標(biāo)準(zhǔn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性淋巴瘤：較少見，可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位。淋巴瘤實質(zhì)區(qū)細胞代謝異常活躍，MRS顯示Cho 峰升高，峰下面積增大，NAA明顯低于正常組織，Cr隨腫瘤惡性級別增高而降低，其Lip/ Cr、Cho/Cr、Cho/NAA比值明顯比其瘤周水腫區(qū)高。高聳的Lip峰是淋巴瘤的標(biāo)志峰，表明腫瘤惡性程度高。

生殖細胞瘤：兒童和年輕人中常見的腫瘤，男性多于女性，約占松果體區(qū)腫瘤的35%，對化療和放療非常敏感，具有很高的治愈率。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，低ADC值、高脂質(zhì)峰是生殖細胞瘤的特征性表現(xiàn)。在松果體區(qū)腫瘤中發(fā)現(xiàn)Cho明顯升高、NAA明顯降低伴高脂質(zhì)峰即可診斷為生殖細胞瘤。

髓母細胞瘤：屬于WHO分級Ⅳ級的原始神經(jīng)外胚層腫瘤。是兒童時期最常見的惡性腫瘤，也是兒童腫瘤發(fā)病和死亡的重要原因[12]。由于其惡性程度很高，神經(jīng)元破壞嚴(yán)重， Cho峰顯著升高、NAA峰顯著降低；可見到增高的Lac峰，部分呈倒置狀態(tài)，需要與膠質(zhì)瘤的鑒別。肌酸、谷氨酸和甘氨酸是腫瘤存活的標(biāo)志[13]，谷氨酸是一個穩(wěn)健的標(biāo)記物，可作為髓母細胞瘤生存的預(yù)測生物標(biāo)志物。

腦膜瘤：為顱內(nèi)最常見的腦外腫瘤，發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤。由于不含神經(jīng)元組織，理想狀態(tài)下NAA峰缺失或較低，Cho升高，Cr明顯下降、缺失，并見到腦膜瘤特異性的AJa峰。腦膜瘤瘤周NAA含量明顯降低是顯著特征[14]，瘤周MRS監(jiān)測可以預(yù)測其侵襲性生長及相應(yīng)的神經(jīng)癥狀。但是，體積較小的腦膜瘤、位于大腦表面，容易受周圍顱骨等組織的影響，有時也會出現(xiàn)較低的NAA峰。腦膜瘤的NAA/Cr、NAA/Cho比值明顯低于腦內(nèi)其它腫瘤。

4 1H-MRS在顱內(nèi)腫瘤鑒別診斷中的價值

膠質(zhì)瘤VS中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤：無中央壞死的腫瘤，MRS圖像上出現(xiàn)大量脂質(zhì)峰是惡性淋巴瘤的特征，而出現(xiàn)小的或缺血的脂質(zhì)峰則強烈提示為膠質(zhì)瘤[15]。肌醇有助于鑒別原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和星形細胞瘤[16]。肌醇-3-磷酸合成酶在膠質(zhì)瘤中明顯高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性淋巴瘤，1H-MRS監(jiān)測其生產(chǎn)途徑Mins可無創(chuàng)鑒別膠質(zhì)瘤與其他腦腫瘤，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性淋巴瘤。Glu/Cr比值對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的敏感性為88%，特異性為92%[4]。膠質(zhì)母細胞瘤的Glu/（Glu+Gln）比值明顯低于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，其敏感性為69%，特異性為100%。

膠質(zhì)瘤VS轉(zhuǎn)移瘤：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤為非原發(fā)性腫瘤。測定瘤內(nèi)和瘤周區(qū)代謝物比值，瘤周NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA和rCBV可顯著區(qū)分膠質(zhì)母細胞瘤與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤[17]。轉(zhuǎn)移瘤Cho明顯增高，且高于膠質(zhì)瘤；因瘤體中無神經(jīng)元組織，NAA、Cr是完全缺失的。高聳Lip峰是轉(zhuǎn)移瘤突出的特點，稱之為“死亡峰（death peak）”。轉(zhuǎn)移瘤周圍的水腫區(qū)為血管源性水腫，無Cho升高的特性，因此可與膠質(zhì)瘤相鑒別。

膠質(zhì)瘤VS顱內(nèi)結(jié)核瘤：顱內(nèi)結(jié)核瘤通常來源于肺等其它器官的血行播散。MRS在鑒別顱內(nèi)結(jié)核瘤和高級別膠質(zhì)瘤方面有很好的應(yīng)用價值[18]。結(jié)核球中的干酪樣壞死物表現(xiàn)為Lip峰明顯增高，而NAA、Cr、Cho、MI減少甚至缺失，還可出現(xiàn)正常成人及腫瘤病變中檢測不到的乙酸鹽、亮氨酸和丁二酸鹽波峰。較高的Cho/Cr和MI/Cr比值有助于鑒別惡性病變[19]，Cho/Cr的閾值為 1.7～1.9，MI/Cr的閾值為0.8～0.9，兩者對惡性病變的鑒別具有較高的特異性和足夠的敏感性。大多數(shù)結(jié)核瘤中存在一個位于3.8 ppm的單線態(tài)峰，在大多數(shù)惡性腫瘤中不存在，可作為鑒別的標(biāo)志。

膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)VS放射性損傷：大多數(shù)膠質(zhì)母細胞瘤的局部復(fù)發(fā)需要與放射性壞死相鑒別。晚發(fā)放射性延遲損傷導(dǎo)致不可逆改變，稱放射性壞死，其影像學(xué)常表現(xiàn)為“瑞士奶酪”樣強化[20]，與惡性膠質(zhì)瘤類似。放射性壞死亦可引起神經(jīng)元的損傷、脫髓鞘、血腦屏障破壞、水腫、炎癥細胞浸潤，導(dǎo)致NAA減少；同時膠質(zhì)細胞反應(yīng)性增生及炎性細胞的釋放可導(dǎo)致細胞膜復(fù)制增加，Cho峰增高。但放射性壞死患者水腫區(qū)的Cho/Cr、Cho/ NAA升高值遠低于復(fù)發(fā)的水腫區(qū)。 Anbarloui等[20]認為：當(dāng)Cho/Cr≥1.29且Cho/NAA≥1.06時，診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確率是84.6%；Cho/NAA>1.8或Cho/Lip>1的病灶為腫瘤復(fù)發(fā)，其余為放射性壞死。

腦膜瘤VS血管外皮細胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）：HPC較少見，來源于毛細血管外周細胞，廣泛存在于各種間充質(zhì)組織中，影像學(xué)表現(xiàn)與腦膜瘤相似。由于是腦外腫瘤，NAA峰和Cr峰缺失或明顯降低，但MI峰升高。AJa峰的缺乏可與腦膜瘤相鑒別。而Righi等[21]研究認為MRS可以測出HPC中肌醇、葡萄糖和谷胱甘肽與谷氨酸的相對比值高于腦膜瘤，而肌酸、谷氨酰胺、丙氨酸、甘氨酸和膽堿類化合物與谷氨酸的相對比值低于腦膜瘤。

鞍區(qū)腫瘤的鑒別診斷：垂體腺瘤和顱咽管瘤是鞍區(qū)常見腫瘤。垂體腺瘤是從垂體前葉和后葉及顱咽管上皮殘余細胞發(fā)生的腫瘤[22]，常發(fā)生于青壯年時期，臨床表現(xiàn)為垂體前葉功能減退。顱咽管瘤是一種罕見的良性（WHOⅠ級）上皮性非膠質(zhì)細胞來源的腫瘤，內(nèi)含鱗狀上皮和膽固醇結(jié)晶，發(fā)病年齡具有雙峰分布的特點，兒童（5～14歲）和成人（50～74歲）好發(fā)。研究顯示不同腫瘤組織中Cho都是增加的[24]。功能性與無功能性的垂體腫瘤1H-MRS無差異，典型特征是NAA、Cr峰值明顯降低，Cho峰中度升高，偶爾出現(xiàn)小的Lip 和Lac峰。即使在中度升高的情況下，Lip/NAA比值高于1，是由NAA明顯降低引起的，并非由于Lip含量的升高。顱咽管瘤的典型特征是所有代謝物明顯減少。由于腫瘤具有脂質(zhì)，因此，鞍區(qū)病變中，Lip峰顯著升高，Cho峰未見明顯升高，未見明顯NAA峰，則高度提示為顱咽管瘤。

5 1H-MRS優(yōu)缺點及未來展望

1H-MRS技術(shù)目前作為一種較成熟的臨床分析技術(shù)，不需要放射示蹤劑，無電離輻射。因體內(nèi)代謝變化早于結(jié)構(gòu)變化，1H-MRS檢測較常規(guī)影像檢查所顯示的解剖結(jié)構(gòu)變化更早、更敏感、更準(zhǔn)確，且活體及離體病變的1H-MRS有很好的一致性，因此，國際上稱之為“虛擬活檢”。MRS是診斷腦腫瘤有力的輔助手段[24-25]。1H-MRS能夠為顱內(nèi)病變的診斷、鑒別診斷、病理分級、治療與預(yù)后分析提供巨大的診斷信息，有利于彌補常規(guī)影像檢查的不足，提高定性準(zhǔn)確率并對病變進行病理分級，輔助臨床活檢定點，制定治療方案，指導(dǎo)治療及制定術(shù)后治療方案。對臨床及科研均有巨大應(yīng)用價值[26]。

1H-MRS作為一種檢查手段，依然具有其局限性。1H-MRS必須在常規(guī)MRI檢查的基礎(chǔ)上進行；增強后，由于對比劑的應(yīng)用，會對測量結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；由于抗血管生成藥物的使用以及放射治療改變了腫瘤及其周圍炎癥的代謝物信息，對一部分水腫、膠質(zhì)增生或是腫瘤浸潤的區(qū)分造成一定的困難[1]；由于技術(shù)的限制，序列的設(shè)定、TR和TE的選擇均會影響結(jié)果；放置飽和帶、選擇線圈類型、勻場及抑水、對比劑的應(yīng)用、人工選取感興趣區(qū)等都會受人為因素干擾而影響檢查結(jié)果；如果病變靠近顱骨、皮下及氣體區(qū)域、病變中存在鈣化、出血、壞死，則會受其干擾，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性； 1H-MRS的診斷尚無國際標(biāo)準(zhǔn)，均為臨床經(jīng)驗，而不同的病理狀態(tài)下，部分結(jié)果會存在一定的交叉性。以上原因都限制了1H-MRS在日常檢查中的使用。

近年來，磁共振場強越來越高，分辨率也越來越高，對體積較小病灶的選取也更加精確，顱內(nèi)的異常干擾也越來越小。Julia-Sape[27]收集了歐洲七個中心的304例腦腫瘤和假腫瘤病變的波譜，開發(fā)了一個決策支持系統(tǒng)（DSS），預(yù)計該系統(tǒng)成熟后支持完全自動化預(yù)處理MRS，給出對某些疾病預(yù)測的百分比概率，與常規(guī)則MRI數(shù)據(jù)一起存儲，連接PACS輸出，用于提高腦腫瘤的診斷和分級準(zhǔn)確性，與放射科工作流程和實踐無縫銜接。目前，以MRS為基礎(chǔ)的癌癥在組織病理學(xué)分類上的改善已經(jīng)逐步實現(xiàn)，MRS檢測由小分子代謝物引起的波譜變化，如2-羥基戊二酸鹽、脂質(zhì)，甚至是活體腫瘤中的大分子，所有這些都與組織病理切片或腫瘤分類的基因相吻合。將來也許可以設(shè)計基于MRS的分類器，為某些腦腫瘤亞型提供更準(zhǔn)確的診斷及預(yù)后，可以有助于為患者提供個性化的治療。也可以使用這些分類器構(gòu)建作為預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)志物，對新患者進行前瞻性預(yù)測。如能進一步改進技術(shù)，使MRS數(shù)據(jù)的獲取和分析標(biāo)準(zhǔn)化，信息采集更快、更精準(zhǔn)，相信在不久的將來，MRS也能制定臨床指南，在疾病診療上發(fā)揮更大的作用。

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