牟 萍，廖常彬，徐蜀遠，黃春美（自貢第三人民醫(yī)院臨床藥學室，四川 643020）

隨著臨床藥學深入發(fā)展，臨床藥師參與疑難病案會診并鑒別疾病與藥物相關(guān)性已成為藥師工作重要內(nèi)容之一。藥師利用諾氏（Naranjo′s）評估量表鑒別診斷疾病與藥物不良反應(yīng)（ADR）是否相關(guān)，即客觀又簡便。ADR諾氏評估量表為加拿大藥物學家NARANJO等提出，根據(jù)事先設(shè)置既定分值10個以ADR相關(guān)的醫(yī)學問題構(gòu)成，評價和確定藥物使用與ADR之間的相關(guān)程度［1］。諾氏評估量是ADR研究的有效工具，對評估和確定藥物使用與ADR之間的因果關(guān)系具有重要作用。本院臨床藥師利用諾氏評估量表對疑難病案會診，為臨床診療提供了有利的依據(jù)，對患者疾病治療起到了積極的臨床作用，現(xiàn)甄選出4個典型案例進行討論分析，并報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，男，65歲，診斷為腎病綜合征，高血壓3級極高危，慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期，給予醋酸潑尼松片60 mg（每天1次）口服、酒石酸美托洛爾片25 mg（每天2次）口服、苯磺酸氨氯地平5 mg（每12小時1次）口服，降血壓及尿蛋白。20 d復(fù)查肝功能，測定血清直接膽紅素（DBil）4.7 μmol∕L、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）296 U∕L，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）77 U∕L、血清總蛋白（TP）52 g∕L、血清清蛋白（ALB）37.2 g∕L、血清總膽紅素（TBil）11.6 μmol∕L、γ?谷酰胺基轉(zhuǎn)移酶（GGT）180 U∕L、堿性磷酸酶（ALP）137 U∕L?；颊呒?、乙、丙型肝炎標記物陰性，服藥前肝功能正常，給予停用醋酸潑尼松片改用甲強龍片48 mg（每天1次）口服，加用保肝藥物異甘草酸鎂100 mg+0.9％氯化鈉（NaCl）溶液100 mL（每天1次）靜脈滴注、還原性谷胱甘肽針1.8 g+5％葡萄糖溶液500 mL（每天1次）靜脈滴注11 d后復(fù)查肝功能，結(jié)果顯示 DBil 4.2 μmol∕L、ALT 98 U∕L、AST 47 U∕L、TP 55.8 g∕L、ALB 32.4 g∕L、TBil 15.3 μmol∕L、GGT 158 U∕L、ALP 168 U∕L，好轉(zhuǎn)后出院，院外繼續(xù)服用美托洛爾、氨氯地平片。20 d后患者因發(fā)熱、食欲減退、乏力再次入院，復(fù)查肝功能：DBil 4.8 μmol∕L、ALT 289 U∕L、AST 183 U∕L、TP 46.3 g∕L，ALB 19.2 g∕L、TBil 18.2 μmol∕L、GGT 790 U∕L，ALP127 U∕L。請臨床藥師會診，考慮可能與藥物美托洛爾、氨氯地平相關(guān)，給予停用該2種藥物，給予保肝藥物：還原性谷胱甘肽針1.8g+0.9％NaCl溶液250 mL（每天1次）靜脈滴注及異甘草酸鎂針100 mg+0.9％NaCl溶液100 mL（每天1次）靜脈滴注。2周后患者復(fù)查肝功能：ALT 42 U∕L、AST 59 U∕L、TP 61.4 g∕L、ALB23.9g∕L、GGT117U∕L、LDH491U∕L、DBil2.7 μmol∕L、TBil 5.7 μmol∕L，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)出院。

1.2 病例2 患者，男，17歲，腹痛（以下腹部及大腿根部為主），無放射痛、壓痛、反跳痛，入院診斷為腹痛待診，生命體征正常，血常規(guī)白細胞（WBC）13.6×109L?1，余正常，肝腎功能正常。先后給予頭孢替安、頭孢哌酮他唑巴坦針抗感染，泮托拉唑針抑酸護胃等治療。3 d后輔助檢查提示凝血功能障礙，凝血酶原時間（PT）＞150 s，凝血活酶時間（APPT）65 s，凝血酶時間測定（TT）20 s，國際標準化比值（INR）1.45，D?二聚體 0.64 mg∕L，纖維蛋白原（FIB）正常，大便隱血試驗（OB）陽性，小便常規(guī)示大量紅細胞。腹部CT示腸系膜后有血腫。查體：口腔黏膜有出血，腹部輕壓痛，無反跳痛、放射痛，余無特殊，既往體健，否認其他疾病，免疫檢查均為陰性。3 d前患者中耳炎，口服左氧氟沙星片及三黃片。請臨床藥師會診患者凝血障礙的原因及下一步的治療方案，根據(jù)患者腹痛待診入院，因血象較高，考慮感染的可能性大，給予頭孢類藥物抗感染治療?；颊叱霈F(xiàn)凝血功能異常，患者既往體健，無其他疾病因素，臨床藥師會診考慮可能與藥物相關(guān)。在所用藥物中根據(jù)藥品說明書考慮頭孢替安鈉針和頭孢哌酮他唑巴坦的可能性大，停用2種可疑藥物，給予卡絡(luò)磺鈉針、維生素K1針止血，輸注新鮮血漿、補液等對癥處理。患者3 d后凝血功能恢復(fù)正常，7 d后大便OB及小便常規(guī)陰性。患者好轉(zhuǎn)出院。

1.3 病例3 患者，男，62歲，因全身浮腫5 d（以四肢與臉部為主）入院，尿量每天1 000 mL，既往史：5年多前確診為帕金森病，長期服用美多芭（多巴絲肼片）0.062 5粒每天2次、苯海索1 mg每天2次，癥狀可控制；1年多前因頭昏確診為良性發(fā)作性位置性眩暈、頸椎病、椎基底動脈供血不足、頻發(fā)室性早搏、帕金森病、焦慮狀態(tài)、肝功能異常，入院治療后好轉(zhuǎn)；9個月前確診為前列腺增生癥，口服前列腺增生藥物，并繼續(xù)抗焦慮癥治療。20 d前因美多芭治療效果不佳，改為金剛烷胺，并繼續(xù)服用氯硝西泮、舍曲林、金剛烷胺、美西律、吡貝地爾，15 d后出現(xiàn)全身浮腫，以四肢及臉部為主。查體：雙上肢可見水腫，以手背高度水腫為主，雙下肢重度凹陷性水腫，臉部浮腫，四肢肌力正常，肌張力呈齒輪樣增高以左側(cè)為甚，大便便秘，余未見異常。輔助檢查：甲狀腺功能五項，甲狀腺素180.20 nmol∕L，其余四項值均正常，肝、腎、心功能未見異常，免疫檢查均為陰性，生命體征正常。入院后給予速尿針（呋塞米注射液）40 mg靜脈注射利尿，改善微循環(huán)等對癥處理，病情好轉(zhuǎn)，同時請臨床藥師會診，鑒別水腫是否與藥物相關(guān)。藥師根據(jù)患者用藥史及疾病情況，患者水腫以外周性水腫為主，在排除疾病因素，考慮藥物因素可能性大，其中舍曲林及金剛烷胺的可能性大，并建議暫停該2種藥物?；颊邥和？梢伤幬锊ΠY處理后好轉(zhuǎn)出院。

1.4 病例4 患者，男，68歲，因腎絞痛伴腎積水入院，診斷為雙側(cè)輸尿管結(jié)石伴積水。輔助檢查：尿常規(guī)，隱血（++），WBC（++++），余未見異常。血常規(guī)提示：中性粒細胞比率（N％）73.7％，血紅蛋白（Hb）132 g∕L。泌尿系彩色多普勒超聲：左側(cè)輸尿管上段結(jié)石伴雙腎積水，雙腎結(jié)石；左腎血供較右腎減少；肝、腎功能未見異常，給予頭孢替安1 g+0.9％NaCl溶液每12小時1次靜脈滴注抗感染治療。5 d后，給予輸尿管鏡下取石術(shù)并留置雙J管，術(shù)后繼續(xù)頭孢替安鈉針抗感染治療2 d，卡絡(luò)磺鈉針80 mg（每天1次）靜脈滴注，巴曲酶注射液1 U每天1次肌內(nèi)注射，患者術(shù)后1 d后尿量逐漸減少，3 d后無尿，給予停用頭孢替安，改用頭孢哌酮他唑巴坦鈉針抗感染治療，復(fù)查炎性指標，未見異常。肝功能未見異常。腎功能提示：尿素 21 mmol∕L，血肌酐：354 μmol∕L，尿酸 426 μmol∕L，Hb 82 g∕L，術(shù)后引流物為紅色引流物伴少許血凝塊，而后紅色逐漸變淡。腹部B超提示輸尿管有條索影，腎積水。請臨床藥師會診，是否為藥物因素引起的急性腎功能損害。藥師根據(jù)病情、臨床輔助檢查結(jié)果、藥物相關(guān)知識及藥物諾氏評估量表結(jié)果，得出患者急性腎功能損害考慮與藥物相關(guān)性不大，考慮為術(shù)后出血引起的腎后性梗阻急性腎損害，建議重新手術(shù)解除梗阻?；颊呓?jīng)過急診手術(shù)，拔出雙J管，去除輸尿管血凝塊，重新安置引流管?；颊咝g(shù)后尿量逐漸恢復(fù)正常，腎功能15 d后恢復(fù)正常。

2 討 論

2.1 病例1分析 氨氯地平聯(lián)合美托洛爾是用于治療老年性高血壓藥物的一線聯(lián)合用藥[2]。氨氯地平作為新型鈣離子拮抗劑，能夠通過對鈣離子通道進行作用，減少血管平滑肌細胞外鈣離子內(nèi)流，進而增強血管張力；口服吸收效率較佳，起效慢、半衰期較長，能夠平穩(wěn)而持續(xù)地進行降壓，臨床應(yīng)用方便，具有良好的服藥依從性及耐受性，不會影響到房室傳導機制與心臟收縮力等；說明書上常見的ADR未見有肝功能異常，僅有乏力藥物熱等報道，在上市后有報道黃疸[3]598及轉(zhuǎn)氨酶升高的報道[4]。美托洛爾為β受體阻滯劑，通過β受體進行阻滯，減緩心率，減少心排血量，對心肌收縮進行有效抑制；降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性及減少外周的交感神經(jīng)張力；對腎素的釋放進行有效抑制，以降低腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的作用，與鈣通道拮抗劑（CCB）類藥物聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用[5]，有效增強降壓效果，不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高及肝炎，二藥合用雖有協(xié)同作用減少腎素影響，但可能會增加肝臟代謝負擔，發(fā)生肝臟方面的ADR可能性增大。本例患者診斷為原發(fā)性腎病綜合征，高血壓3級極高危，慢性腎衰竭氮質(zhì)血癥期，給予激素免疫抑制治療，美托洛爾聯(lián)合氨氯地平降壓，無其他肝臟疾病因素，出現(xiàn)肝功能受損，保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)出院，但未停用可疑藥物，致再次因發(fā)熱、食欲減退、乏力入院查肝功能損害，并請臨床藥師會診，鑒于對于藥物性肝功能損害病理切片鑒別的可能性小，藥師通過諾氏評估量表評分為9分（表1）。總分5～8分為藥物與ADR很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持；總分1～4分為藥物與ADR可能相關(guān)，既屬于但又不能夠被充分證實，又不能被充分否定的情況；總分小于或等于0分為藥物可疑，即屬于偶然的或基本無關(guān)聯(lián)?？偡执笥诨虻扔?分，表明該藥物與ADR的因果關(guān)系為肯定的，即具體客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實。本例患者評分為9分，由此說明患者肝功能受損與藥物相關(guān)。引起藥物性肝損害的原因可能與患者老齡、多種基礎(chǔ)疾病因素、多藥物聯(lián)合使用、低蛋白血癥、腎功能不全，對藥物代謝及排泄存在異常相關(guān)。因此，停用可疑藥物，對癥處理，患者痊愈出院。臨床在面對患者多種疾病及多藥物聯(lián)合使用時應(yīng)注意相關(guān)藥物的減量，并加強肝、腎功能等監(jiān)測，盡量避免嚴重ADR。

表1 病例1諾氏評估量表評分

2.2 病例2分析 頭孢替安鈉針和頭孢哌酮他唑巴坦鈉ADR均有出現(xiàn)維生素K缺乏癥引起的低凝血酶原血癥、出血傾向等。其中頭孢哌酮分子中3位側(cè)鏈為甲噻四唑基團，可引起依賴性凝血功能障礙和血小板功能障礙導致出血，頭孢哌酮對外周血中血小板或骨髓早期巨核細胞有直接破壞作用，并通過膽汁排泄增加對腸道主要合成維生素的菌群抑制明顯，干擾維生素K依賴性凝血因子的生成，導致低凝血酶原血癥，用藥3 d后可出現(xiàn)。藥師會診通過諾氏評估量表打分，分值達7分，為很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持，提示患者消化道及泌尿系統(tǒng)出血及凝血功能異常與藥物相關(guān)。該病例在使用頭孢類藥物后同時出現(xiàn)血尿、低凝血酶原癥、消化道出血，在排除其他疾病因素后，考慮為藥物因素臨床報道比較罕見，臨床藥師利用諾氏評估量表得出與藥物相關(guān)性大的結(jié)論，為臨床疾病的診斷和治療提供了可靠依據(jù)。

2.3 病例3分析 金剛烷胺抗帕金森病機制主要是促進紋狀體多巴胺的合成和釋放，減少神經(jīng)細胞對多巴胺的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用，從而改善帕金森病患者的癥狀。其常見的不良反應(yīng)對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)及精神系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)均有影響，其中表現(xiàn)有外周性水腫及踝部水腫，但引起嚴重的外周性水腫比較少見。其作用機制不明確，可能與其影響機體中的多巴胺和兒茶酚胺相關(guān)[3]1257。舍曲林為選擇性 5?羥色胺（5?HT）再攝取抑制藥（SSRI），主要是抑制縫際區(qū)5?HT神經(jīng)放電，由此增強藍斑區(qū)活動，形成突觸后膜β受體與突觸前膜α2受體的低敏感化，通過抑制5?HT的再攝取，增加突觸間隙5?HT的含量而發(fā)揮抗抑郁的作用，不良反應(yīng)有神經(jīng)及精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝∕內(nèi)分泌等方面的反應(yīng)，其中有血管性水腫、面部水腫的不良反應(yīng)[6]。該病例通過諾氏評估量表打分9分，表明該藥物與ADR的因果關(guān)系為肯定的，即具體客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實。患者在排除其他疾病因素后考慮外周性水腫與藥物相關(guān)性大，患者基礎(chǔ)疾病多，服藥種類多，服藥時間長，在停用美多芭后改用金剛烷胺，并聯(lián)合舍曲林治療，此聯(lián)合可能會疊加ADR，加重外周性水腫的風險，另外舍曲林為SSRI藥物，對人體的腦?腸軸神經(jīng)反應(yīng)影響明顯，進而影響患者消化系統(tǒng)水鹽代謝[7]。舍曲林、美多芭、金剛烷胺、安坦（苯海索）等藥物的聯(lián)合使用，因其對人體5?HT、多巴胺、兒茶酚胺等均有影響，藥物相互作用的疊加因素，更易出現(xiàn)嚴重的ADR，臨床用藥應(yīng)加強監(jiān)測，盡量減少用藥的種類，從而避免嚴重的ADR。

2.4 病例4分析 頭孢替安鈉為半合成二代頭孢菌素，是一類抗菌譜較為廣泛的抗生素之一，臨床主要用于預(yù)防手術(shù)后的感染、泌尿系的感染等，對G?桿菌和G+球菌具有較強的殺菌作用，在體內(nèi)無積蓄，主要以原形經(jīng)腎排泄，其次為膽汁排泄，其腎臟不良反應(yīng)偶有血肌酐和尿素氮升高、一過性血尿的報道，急性腎損害報道罕見，并且出現(xiàn)腎損害多與老齡、肝腎功能減退、腎血灌流不足等因素相關(guān)?？赡芩幬飫┝繉€體差異影響大，藥效閾值變窄造成藥物積蓄相關(guān)，腎損害多以腎小管損害、隱性血尿多見，少見特異質(zhì)體質(zhì)患者引起的腎小球病變。該例患者在手術(shù)后出現(xiàn)急性腎損害以大量血尿、血肌酐進行性升高為主要表現(xiàn)，并伴急性失血性貧血。臨床藥師根據(jù)患者病情、輔助檢查結(jié)果、影像學，考慮為手術(shù)后出血引起的可能性大，加上患者術(shù)后使用立止血針（注射用血凝酶）止血，該藥主要作用于血管破損部位，使血小板聚集形成血栓而止血，在泌尿道大劑量使用更易造成出血部位血凝塊的形成，因此該患者考慮為術(shù)后出血引起腎后性梗阻引起的可能性大。通過諾氏評估量表評分為2分，表示既屬于但又不能夠被充分證實，又不能被充分否定的情況，因此主要考慮患者疾病因素引起。醫(yī)生采納藥師意見后給予了二次手術(shù)，解除梗阻，患者腎功能逐漸恢復(fù)。該病例提示臨床藥師既要掌握藥物藥代動力學∕藥效、藥理知識及ADR等藥學知識，還要熟悉患者各種臨床輔助檢查及影像學知識，更需要有較強的臨床思維能力。

綜上所述，臨床藥師參與疑難病案會診及用藥分析，通過以上4個案例，利用諾氏評估量表，結(jié)合藥學知識，臨床思維能力及循證醫(yī)學原則，根據(jù)患者疾病及用藥進行了分析，對患者臨床癥狀與藥物是否相關(guān)，作出鑒別性分析，在鑒別疾病及癥狀是否與使用藥物相關(guān)提供有力依據(jù)，其會診結(jié)果對指導疾病治療起到了積極作用；諾氏評估量表對確定藥物使用和ADR因果關(guān)系具有重要作用；對疾病臨床癥狀與藥物是否相關(guān)的評價簡單直觀，易判斷，評價結(jié)果科學，值得臨床推廣。同時通過會診也提示臨床藥師在掌握藥學知識的同時還必須熟悉疾病知識和治療原則，從而豐富藥學思維、臨床藥學思維和臨床治療思維，最終提高服務(wù)于臨床的能力。