付成鋒，羅 楓，楊榮嬌，甘伙燁，彭鐵立

(暨南大學(xué)附屬清遠人民醫(yī)院，廣東 清遠 511518)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種能儲存和分泌多種肽類物質(zhì)和(或)激素等其他生物活性物質(zhì)的異質(zhì)性腫瘤[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌細胞遍布全身各處，因此神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，因消化道分布多種神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，所以消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率較其他系統(tǒng)高[2]，但發(fā)生在食管少見，所以食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見。食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點[3]。由于食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期臨床癥狀輕微或不典型,故易誤診，且診斷時往往已出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移。病理免疫組化對神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷、分類及預(yù)后判斷有較高價值。本文報告1例食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌并進行文獻復(fù)習(xí)。

1 病歷摘要

患者男52歲，因“吞咽困難2個月余”于2016年2月22日收住我科?；颊?個月余前無明顯誘因出現(xiàn)進行性吞咽困難，進食梗阻感，進食后伴嘔吐，嘔吐物為非咖啡色胃內(nèi)容物，伴劍突下隱痛，無他處放射痛，無明顯反酸、噯氣、呃逆，無腹脹、黑便、血便，無多食、易饑，排氣、排便后腹痛無明顯緩解。起病至今體重下降5 kg。既往體健，無煙酒嗜好。起病來精神、飲食、睡眠較差，大小便正常。否認家族癌癥病史。查體可見：T 36.8℃，P 80次/min，R 20次/min，Bp 144/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；體型消瘦，右鎖骨上窩捫及腫大淋巴結(jié)一枚，直徑約2 cm，質(zhì)硬，無觸痛，活動度差，呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，律齊，心率80次/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及心臟雜音，腹平軟，未見腹壁包塊，全腹無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/min。雙下肢無浮腫。輔助檢查：頸部、胸部、上腹部增強CT提示食管中段管壁增厚，病灶邊界不清，增強掃描明顯不均勻強化；右鎖骨上窩、縱隔和頸部見多發(fā)淋巴結(jié)影，部分融合，最大約32 mm×41 mm，鄰近氣管受壓移位。電子胃鏡檢查：距門齒25 cm見食管黏膜隆起，表面粗糙糜爛，管腔狹窄，內(nèi)鏡無法通過?；顧z六塊送病理組織學(xué)檢查示：腫瘤細胞呈巢狀浸潤性生長，瘤細胞小圓形，胞漿少，核分裂象易見，免疫組化結(jié)果顯示：Cg A(-)，Syn(+)，TTF-1(+)，vimentin(-)，CAM 5.2(+)，CD 56(+)，CK(+)，CK 7(-)，Ki-67(+ 87%)，病理診斷為食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；炑錍EA 104.5 ng/ml(正常參考值范圍0～5.0 ng/ml)。于我院行EP(多西他賽+奈達鉑)方案化療，化療4個療程后復(fù)查頸部、胸部、上腹部CT提示右鎖骨上窩、縱隔和頸部發(fā)淋巴結(jié)影較前縮小，最大約16 mm×17 mm(見圖1)。本例患者目前已行EP方案化療7療程，生存期已達17個月，吞咽困難癥狀好轉(zhuǎn)，可進食少許粥食。

圖1 圖A：食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌胃鏡下表現(xiàn)：食管黏膜隆起，表面粗糙糜爛，管腔狹窄；圖B：腫瘤細胞呈巢狀浸潤性生長，瘤細胞小圓形，胞漿少，核分裂象易見(HE染色×400)；圖C免疫組化：C1：Ki-67(+),C2：syn(+),C3：CK(+)(免疫組化×400)

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要發(fā)生在支氣管、胃腸道、胸腺、皮膚等部位，發(fā)生于食管的比較罕見[4]。McKeown于1952年首次報道食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]，亞洲食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌占所有食管惡性腫瘤的0.5%～5.9%，西方為1%～2.8%[6-7]。關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的起源不清楚，有學(xué)者認為起源于神經(jīng)嵴嗜銀細胞，也有學(xué)者認為起源于內(nèi)胚層多能干細胞[8]。目前食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病原因不清楚，但可能與Barrett′s食管炎有關(guān)[9]。

依據(jù)世界衛(wèi)生組織2010年消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類標準[10]：按病理分化程度分為：①所有高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稱為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；②低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌；③同時存在腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌；按Ki-67和病理核分裂數(shù)分為3級，G1：Ki67<2%或核分裂數(shù)1/10高倍視野、G2級：Ki672%～20%或核分裂數(shù)2-20/10高倍視野、G3級：Ki67>20%或核分裂數(shù)>2-20/10高倍視野。但近年有研究報道部分分化良好，Ki-67指數(shù)介于20%～60%的消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無法按照2010年分類標準分類，因此2013年我國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識建議將這部分腫瘤稱為“高增值活性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，而國外則多稱為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3[11]。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與常見食管癌在常規(guī)內(nèi)鏡檢查下的表現(xiàn)類似，可表現(xiàn)為隆起性病變或潰瘍性病變，但研究顯示食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌在食管下三分之一呈大潰瘍性表現(xiàn)[12]。單純從內(nèi)鏡下無法判斷腫瘤性質(zhì)為食管癌還是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因此對于神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷需要病理免疫組化明確診斷。對于高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理HE染色高倍鏡下腫瘤細胞形態(tài)一致，G1級無明顯異型性和核分裂像，而G2級則有細胞異性增大，核分裂像和增殖活性增加，可伴有壞死灶；低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤即G3級主要由少胞漿的小細胞組成，細胞呈圓形、橢圓形或梭形，壞死比較明顯，細顆粒狀的染色胞質(zhì)胞核，核分裂像多見[13]。免疫組織化學(xué)染色法不僅可以鑒定神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分化程度，還可以反映特殊類型多肽激素和生物活性胺的表達，中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識指出突觸素和嗜鉻粒素A(Cg A)為必檢神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，在高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈高表達，而在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤呈弱表達。當腫瘤確定為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)后則需要進一步分類和分級，此時則需要進行高倍視野的核分裂象數(shù)和(或)Ki-67陽性指數(shù)計數(shù)，但不推薦使用增殖細胞核抗原(PCNA)作為增殖活性的標志物檢測[14]。本例患者HE染色瘤細胞小圓形，胞漿少，核分裂象易見，免疫組織化學(xué)顯示CgA(-)，Ki-67(+87%)，與上述G3級描述相符。

目前我國尚無針對食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療的指南，但目前認為手術(shù)、放療、化療相結(jié)合是有效的治療方法。對于病變局限者應(yīng)首選外科手術(shù)為主，而對于晚期并廣泛轉(zhuǎn)移者則多采用化療，如EP方案，但目前尚無標準方案，化療的時限無定論[15]。有文獻報告食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的平均生存時間為23.7個月[16]，本例患者隨訪17個月仍健在。目前認為早發(fā)現(xiàn)是提高生存率的關(guān)鍵，主張以外科手術(shù)治療聯(lián)合放化療綜合治療為主。