武冰潔　李曉麗

[摘要]幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染是一種常見(jiàn)的全球性感染性疾病，除與胃炎等消化系統(tǒng)疾病有關(guān)外，也與糖尿病等非消化系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，根除Hp對(duì)上述疾病的預(yù)防和治療起重要作用。本文通過(guò)細(xì)菌、宿主、治療方案及環(huán)境方面對(duì)Hp初次治療失敗的原因作一綜述。

[關(guān)鍵詞]幽門(mén)螺桿菌；初次治療；失敗；原因分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R573 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）6（c）-0034-04

[Abstract]Helicobacter pylori（Hp） infection is a common global infectious disease，in addition to the digestive system diseases such as gastritis，it is also closely related to non digestive such as diabetes，eradication of Hp can play an important role in the prevention and treatment of these diseases.This article reviews the causes of the initial treatment failure of Hp in bacteria，host，treatment program and environment.

[Key words]Helicobacter pylori；Initial treatment；Failure；Reason analysis

幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染是一種常見(jiàn)的全球性感染性疾病。Hp感染除與胃癌、胃炎和消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病有關(guān)外，也與糖尿病關(guān)系密切，還可增加發(fā)生心腦血管疾病等的風(fēng)險(xiǎn)，根除Hp可對(duì)上述疾病的預(yù)防和治療起重要作用。查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[1-3]，根據(jù)Graham評(píng)分系統(tǒng)，Hp根除率仍只能達(dá)D級(jí)（治療意圖≥85%～89%）或C級(jí)（治療意圖≥81%～84%），甚至僅有F級(jí)（治療意圖<80%），即使規(guī)范使用根除Hp的治療方案，仍有超過(guò)20%的患者初次治療Hp以失敗告終。本文將從細(xì)菌、宿主、治療方案及環(huán)境4個(gè)方面分析Hp初次治療失敗的原因。

1細(xì)菌方面

1.1細(xì)菌耐藥對(duì)根除率的影響

隨著抗生素在根除Hp中的使用，Hp對(duì)抗生素的耐藥性逐漸進(jìn)入了人們的視野。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次共識(shí)報(bào)告[4]，在我國(guó)Hp對(duì)克拉霉素的原發(fā)耐藥率為20%～50%，對(duì)甲硝唑?yàn)?0%～70%，對(duì)左氧氟沙星為20%～50%，并且Hp可對(duì)它們發(fā)生多重耐藥。Hp可通過(guò)自身染色體變異，對(duì)多種抗生素表現(xiàn)出耐藥，導(dǎo)致根除Hp的失敗[5]；Hp在不適宜的氧濃度、營(yíng)養(yǎng)成分不足或抗生素作用后能引起其球形變[6-11]，這種形態(tài)的Hp對(duì)抗生素的敏感性明顯下降，在停止使用抗生素2周甚至更長(zhǎng)時(shí)間后才會(huì)表現(xiàn)出活性，如果在此期間進(jìn)行抗Hp治療，不僅根除失敗率高而且容易引起Hp對(duì)抗生素的耐藥。

1.2細(xì)菌基因型及其毒力因子對(duì)根除率的影響

Hp菌株包括CagA基因和VacA基因在內(nèi)的多種基因型，根據(jù)CagA 基因的有無(wú)通常將Hp分成兩型： 含CagA基因?yàn)镃agA陽(yáng)性，表達(dá)CagA蛋白，具有空泡毒素活性，不含CagA基因?yàn)镃agA陰性，不表達(dá)CagA蛋白，無(wú)空泡毒素活性；VacA基因?yàn)橐环N嵌合體，任意信號(hào)序列S1a、S1b、S2 和中間區(qū)M1、M2等位基因組合構(gòu)成不同亞型，細(xì)胞空泡毒素（VacA）是能使細(xì)胞產(chǎn)生空泡變性的蛋白。產(chǎn)毒素的Hp較不產(chǎn)毒素的Hp根除率高。Sugimoto等[12]研究報(bào)道顯示CagA+/VacA S1菌株的根除率顯著高于CagA-/VacA S2，其產(chǎn)毒素的S1/M1和S1/M2型菌株（多數(shù)為cagA陽(yáng)性）與不產(chǎn)毒素的S2/M2型菌株（多數(shù)為CagA陰性）相比，產(chǎn)毒素的菌株對(duì)抗生素的敏感性更好，可能是CagA+/S1菌株比CagA-/S2繁殖快，通過(guò)影響分化細(xì)胞的代謝使得其對(duì)抗生素更敏感。此外，由于Hp具有異質(zhì)性，同一或不同患者可出現(xiàn)Hp混合菌株的感染， 由于菌株對(duì)抗生素的耐藥性不同，或者是菌株基因型的不同，導(dǎo)致Hp根除率產(chǎn)生差異。

1.3細(xì)菌定植部位對(duì)根除率的影響

胃內(nèi)感染Hp后，主要定植在胃竇、胃角及胃體的部位。一項(xiàng)小鼠模型的試驗(yàn)顯示，位于胃竇部的Hp易被清除，而位于胃竇與胃體交界區(qū)的Hp卻未被根除[13]，可能是該交界區(qū)為胃酸濃度過(guò)渡區(qū)的特殊環(huán)境條件而影響到抗生素的效力，或者是該區(qū)域存在細(xì)菌對(duì)抗生素具有保護(hù)作用的表達(dá)產(chǎn)物，致使Hp對(duì)抗生素不敏感，而導(dǎo)致治療的失敗。所以Hp感染的患者，若感染存在于胃竇與胃體交界區(qū)，可能會(huì)導(dǎo)致初次治療的失敗。

1.4細(xì)菌負(fù)荷量對(duì)根除率的影響

尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)值可以反映Hp感染密度[14]，相關(guān)文獻(xiàn)提及Hp根除率可能與根除前感染Hp的負(fù)荷量有關(guān)[15]，但也有文獻(xiàn)提示根除治療前Hp感染的數(shù)量與其根除率無(wú)關(guān)[16]，具體關(guān)系尚需進(jìn)一步研究明確。

2宿主方面

2.1宿主的性別、年齡對(duì)根除率的影響

一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的關(guān)于Hp耐藥性危險(xiǎn)因素的研究顯示，在甲硝唑、克拉霉素的耐藥率方面，女性患者可能高于男性， 并且年齡較大的患者對(duì)克拉霉素更容易產(chǎn)生耐藥[17]，這些都可導(dǎo)致根除治療的失敗。Kobayashi等[18]對(duì)3707株Hp菌株分析的研究顯示，女性患者對(duì)抗生素耐藥率（27.0%）明顯高于男性（19.2%）（P<0.001）。

2.2宿主吸煙、飲酒對(duì)根除率的影響

黃文華[19]通過(guò)對(duì)感染Hp的飲酒者和非飲酒者進(jìn)行治療觀察發(fā)現(xiàn)，感染Hp的飲酒者其根除率更低。Matsuo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，治療Hp成功的患者中，已經(jīng)戒煙患者的根除率（66.7%）與沒(méi)有吸煙患者的根除率（65.7%）比較無(wú)明顯差異，而未戒煙患者的根除率較低（42.9%），提示戒煙可提高Hp的根除率。

2.3宿主的依從性對(duì)根除率的影響

在治療Hp過(guò)程中，一部分患者由于對(duì)Hp感染重視程度不夠，無(wú)故漏服藥物，另一部分患者在治 療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、腹脹等癥狀或服用鉍劑后出現(xiàn)大便、舌苔發(fā)黑而自行停藥，以上情況均可引起Hp根除治療的失敗。汪海濤等[21]通過(guò)二分類(lèi)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，依從性差能明顯影響Hp的根除，應(yīng)該采取相關(guān)的干預(yù)方法來(lái)提高Hp根除率?；颊咭缽男圆睿斐傻暮蠊粌H僅是根除Hp的失敗，還能引起Hp對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥。

2.4宿主胃內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）濃度對(duì)根除率的影響

Hp的生物活性與胃內(nèi)pH值有關(guān)，PPI通過(guò)提高胃內(nèi)pH值從而提高Hp的根除率。研究顯示，根除Hp成功者與失敗者的一天內(nèi)胃內(nèi)平均pH值差異很大，根除成功者胃內(nèi)pH值明顯高于失敗者，并且成功者胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間占總治療時(shí)間的3/4[22]。Hp感染部位的抗生素未達(dá)到根除Hp所需的濃度是其根除失敗的另一個(gè)原因。PPI通過(guò)抑制對(duì)酸敏感抗生素的分解而提高其在胃內(nèi)的濃度。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，PPI中的雷貝拉唑與阿莫西林合用能明顯提高胃內(nèi)阿莫西林的藥物濃度[23]。抗生素的最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）與環(huán)境的pH值呈負(fù)相關(guān)，提升胃內(nèi)pH值可增加抗生素的敏感性。體外研究顯示，提高pH值阿莫西林的活性會(huì)顯著增加[22]。羅一沖等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑、泮托拉唑能通過(guò)降低甲硝唑、阿莫西林的MIC而提高Hp的根除率。許多細(xì)菌耐藥是由于細(xì)胞膜輸出過(guò)多抗生素導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)藥物濃度累積不夠引起的。研究顯示，PPI能抑制細(xì)胞膜的外排泵作用，在體外能明顯提高耐藥Hp菌株的藥物敏感性[24]。此外，Hp產(chǎn)生的尿素酶可對(duì)宿主的組織成分造成損傷，PPI通過(guò)抑制尿素酶的活性，使其代謝活性以及在胃內(nèi)的定植受到抑制。因此，抗Hp時(shí)不使用PPI或使用PPI劑量不足均可引起初次根除Hp的失敗。

2.5宿主的基因型對(duì)根除率的影響

目前臨床常用的PPI種類(lèi)較多，但很多PPI都要通過(guò)人體內(nèi)細(xì)胞色素P450（CYP）2C19途徑進(jìn)行藥物代謝，人體CYP2C19表現(xiàn)出基因的多態(tài)性，其基因型有強(qiáng)、中、弱代謝型之分，強(qiáng)代謝者PPI清除較快，故強(qiáng)代謝者PPI在體內(nèi)的平均血藥濃度明顯低于其它兩型代謝者。結(jié)合國(guó)外報(bào)道，CYP2C19強(qiáng)代謝型是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因[25]。所以，在抗Hp治療時(shí)盡量選擇受CYP2C19基因影響小或不受影響的PPI以提高Hp根除率。

2.6宿主的免疫狀態(tài)對(duì)治療的影響

宿主免疫狀態(tài)影響Hp的根除率。有研究提示，粘膜免疫功能受損，特別是白介素-4（IL-4），由Th2分泌分泌受損，可能導(dǎo)致根除Hp的失敗[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，將治療性疫苗給感染Hp的小鼠口服，通過(guò)Th2活化介導(dǎo)胃腸道的相關(guān)免疫反應(yīng)可以提高Hp根除率[27]。因此在標(biāo)準(zhǔn)抗生素的治療下，可以通過(guò)全血IL-4分泌物的測(cè)定預(yù)測(cè)哪些患者初次根除Hp更可能失敗。

2.7口腔Hp感染對(duì)治療的影響

胃內(nèi)與口腔內(nèi)Hp的感染密切相關(guān)[28]，同一患者牙菌斑與胃內(nèi)的Hp是同種菌株的可能性很大，口腔Hp可能是胃Hp感染的重要來(lái)源。此外，國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究表明，Hp的根除率與患者口腔內(nèi)Hp感染控制的情況關(guān)系密切，對(duì)口腔和胃內(nèi)的Hp同時(shí)進(jìn)行治療的根除率明顯高于只對(duì)胃內(nèi)Hp進(jìn)行治療的根除率[29]。故對(duì)胃內(nèi)Hp進(jìn)行根除治療時(shí)若不及時(shí)處理口腔內(nèi)Hp，持續(xù)存在的感染源會(huì)影響到Hp的根除率，或者根除成功一段時(shí)間后再次引起胃內(nèi)Hp的感染。

3治療方案方面

3.1治療方案對(duì)根除率的影響

目前根除Hp的方案有很多，如三聯(lián)療法、四聯(lián)療法及序貫療法等，但是要盡量選擇Hp根除率高的方案，最大程度地達(dá)到一次性根除Hp，這樣也能減少耐藥性的產(chǎn)生。通過(guò)對(duì)感染Hp的消化性潰瘍患者進(jìn)行三聯(lián)和四聯(lián)療法的對(duì)比治療發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)療法有更高的根除率[30]。另一項(xiàng)研究表明[31]，含鉍劑四聯(lián)療法和序貫療法Hp的根除率要高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。一項(xiàng)Meta分析提示，序貫療法Hp根除率明顯高于三聯(lián)療法，并建議將其作為鉍劑四聯(lián)療法的補(bǔ)充方案[32]，但目前國(guó)內(nèi)序貫療法根除Hp尚未達(dá)成共識(shí)，仍需進(jìn)一步探究。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次報(bào)告[4]及MaastrichtV/Florence共識(shí)報(bào)告[33]推薦鉍劑、PPI及兩種抗生素四聯(lián)治療方案。含鉍劑四聯(lián)方案通過(guò)減少Hp耐藥性的產(chǎn)生、增加抗生素的活性和抗生素在胃內(nèi)的藥物濃度，從而提高對(duì)Hp的根除率。第五次共識(shí)還指出[4]，含鉍劑四聯(lián)方案中推薦7種抗生素組合方式，抗生素組合的選擇應(yīng)參考個(gè)人抗生素用藥史，否則很可能引起初次抗Hp的失敗。

3.2治療療程對(duì)根除率的影響

根除Hp治療時(shí)，療程不足不僅會(huì)導(dǎo)致初次根除Hp的失敗而且還會(huì)增加抗生素的耐藥性。目前國(guó)內(nèi)外的新共識(shí)[4，34]都推薦抗Hp療程為10～14 d以提高Hp根除率。

3.3與治療有關(guān)的其他因素對(duì)根除率的影響

在Hp的根除治療中，除以上幾個(gè)方面外還包括不規(guī)范的藥物劑量、服藥方法等都會(huì)導(dǎo)致初次治療的失敗。臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)內(nèi)外關(guān)于Hp的最新共識(shí)指南用藥，減少Hp耐藥菌株的產(chǎn)生并提高Hp的根除率。

4環(huán)境方面

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，Hp感染與生活環(huán)境及其習(xí)慣有關(guān)，呈現(xiàn)出明顯的人群聚集性（包括家庭），Hp的傳播途徑主要是人與人之間的傳播，而經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、教育程度低、居住擁擠以及非自來(lái)水水源等因素均是再感染的危險(xiǎn)因素。部分患者藥物治療后Hp已根除，但是由于環(huán)境因素，復(fù)查時(shí)Hp已再次感染。這種再次感染通常發(fā)生在治療療程已足，患者等待治療后復(fù)查的這段時(shí)間。

5小結(jié)

綜上所述，細(xì)菌耐藥、細(xì)菌基因型及其毒力因子、細(xì)菌定植部位、細(xì)菌負(fù)荷量、宿主性別及年齡、宿主吸煙及飲酒、宿主依從性、宿主胃內(nèi)PPI濃度、宿主PPI代謝基因型、宿主免疫狀態(tài)、宿主口腔Hp感染情況、Hp治療方案及療程、環(huán)境等都可能對(duì)Hp初次治療產(chǎn)生影響。臨床醫(yī)生在對(duì)Hp感染者合理地選擇治療方案時(shí)，除需告知患者Hp根除的必要性及可能出現(xiàn)的副作用外，也應(yīng)針對(duì)影響患者根除率的具體情況做出相應(yīng)的處理措施，以進(jìn)一步提高Hp根除率。

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（收稿日期：2018-02-28 本文編輯：閆 佩）