閆麗榮，段福建，安碩研，杭霏，王莉，龐會敏，趙世華，張宇輝，樊朝美，張健

肥厚型心肌?。℉CM）是由于編碼心肌肌小節(jié)蛋白基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性心臟疾病，其臨床表型和預(yù)后均具有高度異質(zhì)性[1]。絕大多數(shù)HCM患者心肌肥厚主要發(fā)生在室間隔，即非對稱性室間隔肥厚型心肌?。ˋSHCM）；心尖肥厚型心肌?。ˋpHCM）是HCM中相對少見的類型，其肥厚部位主要累及左心室心尖部，通常不伴有左心室流出道梗阻和壓力階差[2]。之前有研究對ApHCM和ASHCM兩類患者的臨床預(yù)后進行了比較，但均未排除診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻等已證實影響HCM預(yù)后的混雜因素[3,4]。本研究旨在匹配上述混雜因素的條件下，比較兩類HCM患者的臨床特點及長期預(yù)后。

1 資料與方法

研究對象：1996～2014年連續(xù)就診于阜外醫(yī)院的HCM患者中檢出300例ApHCM（ApHCM組），采用1：1配對原則，又納入診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻相匹配的300例ASHCM患者（ASHCM組）。

HCM診斷標準：超聲心動圖或心臟磁共振成像舒張末期左心室最大室壁厚度≥ 15 mm，或最大室壁厚度為13 mm或14 mm伴HCM家族史，同時排除高血壓、心肌淀粉樣變性等其他導(dǎo)致心肌肥厚的疾病。ApHCM定義為心肌肥厚部位主要累及左心室心尖部，舒張末期心尖厚度≥ 15 mm或心尖部最大厚度/左心室后壁厚度≥ 1.5；ASHCM定義為肥厚部位主要累及室間隔，左心室舒張末期室間隔厚度≥15 mm，或室間隔最大厚度/左心室后壁厚度≥ 1.3。同時排除混合性及普遍肥厚性HCM患者[5-7]。

資料收集：通過首次臨床評價收集性別、診斷年齡、病史、超聲心動圖等基線信息，利用住院、門診復(fù)查及電話隨訪等方式獲得生存資料及其他臨床數(shù)據(jù)，通過病例資料查詢和隨訪獲得主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生時間及具體情況。MACE包括：（1）不明原因暈厥；（2）心房顫動；（3）非持續(xù)性室性心動過速（NSVT）：心電監(jiān)測或動態(tài)心電圖提示快速室性心律持續(xù)時間＜30 s；（4）進展性心力衰竭，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級進展≥ 1級；（5）血栓栓塞性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）；（6）心肌梗死。臨床終點事件定義為全因死亡及心原性死亡。心原性死亡包括：（1）心原性猝死，其中心臟驟停給予心臟復(fù)蘇術(shù)及埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）術(shù)后恰當放電均等同于心原性猝死；（2）心力衰竭相關(guān)死亡；（3）藥物難治性心力衰竭患者行心臟移植術(shù)；（4）HCM相關(guān)腦卒中導(dǎo)致死亡。

統(tǒng)計學方法：使用SPSS 24.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗進行分析，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。心原性死亡和MACE的獨立預(yù)測因子分析采用多因素COX回歸評估模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

ApHCM和ASHCM兩組患者基線資料特點（表1）：ApHCM和ASHCM兩組患者的診斷年齡和性別構(gòu)成比均無統(tǒng)計學差異。ApHCM組中17例患者（5.7%）有HCM家族史，8例患者（2.6%）有心原性猝死家族史，與ASHCM組相比差異無統(tǒng)計學意義；此外，兩組患者高血壓、糖尿病及冠心病等合并癥均無統(tǒng)計學差異。ASHCM組N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著高于 ApHCM 組[（1570.1±1031.2） fmol/ml vs （687.1±550.7）fmol/ml，P＜0.01]。

表1 心尖肥厚型心肌病和非對稱性室間隔肥厚型心肌病兩組患者基線資料和隨訪數(shù)據(jù)[例(%)]

兩組患者基線水平超聲心動圖及心臟磁共振成像結(jié)果比較（表1）：兩組患者靜息及激發(fā)狀態(tài)下均無左心室流出道梗阻。ApHCM組左心室室壁最大厚度均值和左心室室壁厚度≥ 30 mm的患者比例顯著少于ASHCM組（P均＜ 0.01）。與ASHCM組患者相比，ApHCM組患者的左心房內(nèi)徑更小，左心室舒張末期內(nèi)徑更大（P均＜ 0.051）。ApHCM組和ASHCM組中分別有156例（52.0%）和168例（56.0%）患者行心臟磁共振成像檢查，其中ApHCM組中釓對比劑延遲增強顯像陽性率顯著低于ASHCM組（26.9% vs 76.2%，P＜0.01）。

隨訪結(jié)果（表1）：ApHCM組平均隨訪（7.5±4.0）年，3例（1.0%）患者發(fā)生心原性死亡，包括1例心原性猝死，1例心力衰竭相關(guān)死亡，1例心房顫動相關(guān)腦卒中死亡。ASHCM組平均隨訪（6.6±5.4）年，17例（5.7%）患者發(fā)生心原性死亡，包括10例心原性猝死，6例心力衰竭相關(guān)死亡，1例心房顫動相關(guān)腦卒中死亡。ApHCM組年死亡率（0.13% vs 0.89%）、心原性死亡率和心原性猝死發(fā)生率均顯著低于ASHCM組（P均＜0.01）。Kaplan-Meier生存曲線也顯示，ApHCM組生存率高于ASHCM組（P＜0.01），見圖1。多因素COX回歸分析提示，釓對比劑延遲增強顯像陽性（HR=4.62, 95% CI：2.28～68.0，P=0.02）和不明原因暈厥（HR=8.56，95% CI：2.1～16.6，P＜0.01）為心原性死亡的獨立預(yù)測因子；不明原因暈厥是心原性猝死的獨立預(yù)測因子（HR=4.40，95% CI：1.5～15.2，P=0.02）。

ApHCM組MACE發(fā)生率顯著低于ASHCM組（18.3% vs 40.3%，P＜0.01）；Kaplan-Meier生存曲線也顯示ApHCM組患者的無心血管事件生存率較高（P＜0.01），見圖2。其中，不明原因暈厥、進展性心力衰竭、NSVT等事件發(fā)生率，ApHCM組均顯著低于ASHCM組（P均＜0.05）。不過兩組患者心房顫動、腦卒中或TIA及心肌梗死等MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

隨訪期間，絕大多數(shù)患者長期服用β受體阻滯劑和（或）非二氫吡啶類鈣拮抗劑等藥物治療。ApHCM組和ASHCM組分別有20例（6.7%）和16例（5.3%）患者因無癥狀或癥狀輕微未服用任何心血管藥物。ApHCM組中有1例患者因不明原因暈厥合并頻發(fā)NSVT行ICD植入術(shù)，其余患者均無有創(chuàng)性治療。ASHCM組9例患者接受有創(chuàng)性治療，包括5例行ICD植入術(shù)，2例因藥物難治性心力衰竭行心臟移植，2例因心力衰竭和完全性左束支阻滯行心臟再同步化治療植入術(shù)。

圖1 ApHCM組與ASHCM組患者的Kaplan-Meiers生存曲線

圖2 ApHCM組與ASHCM組患者的無心血管事件Kaplan-Meiers生存曲線

3 討論

HCM臨床表型和預(yù)后均具有高度異質(zhì)性。ApHCM是HCM中相對少見的類型，以左心室心尖部肥厚、心電圖巨大負向T波及左心室舒張末期造影呈“鏟狀”為主要特征[2]?？傮w看來，亞洲地區(qū)報道居多。近年來，國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果顯示，ApHCM預(yù)后較好，心原性死亡率低[8,9]。還有研究對比了ApHCM與其他表型HCM患者的臨床預(yù)后，結(jié)果也顯示ApHCM預(yù)后仍較好[3]。但上述研究在比較ApHCM與其他表型HCM患者預(yù)后時，均未排除診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻等已研究證實影響HCM臨床預(yù)后的混雜因素[10-13]。本研究在國內(nèi)首次采用匹配的方法排除了診斷年齡、性別及左心室流出道梗阻等混雜因素的影響，來比較ApHCM和ASHCM兩組患者的長期預(yù)后，結(jié)果提示ApHCM患者較ASHCM患者預(yù)后好，與既往研究結(jié)果一致。

本研究顯示，ApHCM組患者心原性猝死發(fā)生率明顯低于ASHCM組。之前有研究已證實左心室室壁最大厚度≥ 30 mm、NSVT、不明原因暈厥等為HCM患者發(fā)生心原性猝死的高危因素[1,7]。本研究中，ApHCM組左心室室壁最大厚度≥ 30 mm、NSVT及不明原因暈厥發(fā)生率均明顯低于ASHCM組，這可能與其心原性猝死發(fā)生率相對較低有關(guān)。

NT-proBNP是心室肌細胞感受室壁張力后產(chǎn)生的腦鈉肽前體的裂解產(chǎn)物。研究證實NT-proBNP可能與年齡、性別等因素相關(guān)[14]。而本研究則首次在年齡及性別匹配的情況顯示ASHCM組NT-proBNP水平顯著高于ApHCM組。研究證實HCM患者NT-proBNP升高與心原性死亡，尤其是心力衰竭相關(guān)死亡正相關(guān)[14,15]。因此，ASHCM組心原性死亡（包括心力衰竭相關(guān)死亡）明顯高于ApHCM組可能與NT-proBNP升高有關(guān)。

心肌纖維化在HCM的病理生理機制中具有重要作用，與心房顫動、室性心律失常、心原性死亡及心原性猝死等風險正相關(guān)[7,16]。心臟磁共振成像釓對比劑延遲增強顯像陽性是識別心肌纖維化最有效的無創(chuàng)性檢查手段。不同研究報道的HCM患者釓對比劑延遲增強顯像陽性率差異較大，45%～100%不等[17,18]。相關(guān)研究顯示，中國HCM患者的釓對比劑延遲增強顯像陽性率為65%左右[7]。本研究結(jié)果表明行心臟磁共振成像檢查的患者中釓對比劑延遲增強顯像陽性率為52.5%（170/324）。一項前瞻性研究顯示，平均隨訪（24.0±13.7）個月，基線心臟磁共振成像釓對比劑延遲增強顯像陰性的HCM患者中14.5%發(fā)展為釓對比劑延遲增強顯像陽性[18]；因此，釓對比劑延遲增強顯像陽性率不同可能與HCM本身疾病進展相關(guān)。薈萃分析顯示HCM患者釓對比劑延遲增強顯像陽性與心原性死亡及心力衰竭相關(guān)死亡正相關(guān)，且心原性猝死發(fā)生率較高，但未達到統(tǒng)計學差異[19]。近期一項納入2 993例患者的薈萃分析顯示，HCM患者釓對比劑延遲增強顯像陽性程度與心原性猝死、心力衰竭相關(guān)死亡及心原性死亡等均呈正相關(guān)，且校正基線數(shù)據(jù)后仍與心原性猝死獨立相關(guān)[20]。在本研究中，ASHCM組釓對比劑延遲增強顯像陽性率顯著高于ApHCM組，心原性死亡率及心原性猝死發(fā)生率也顯著高于ApHCM組；多因素COX回歸分析顯示釓對比劑延遲增強顯像陽性與心原性死亡獨立相關(guān)，然而卻與心原性猝死無獨立相關(guān)性，不除外與本研究未對釓對比劑延遲增強顯像范圍及程度進一步精確分析有關(guān)，這也是本研究的局限性。

總之，本研究在排除了年齡、性別及左心室流出道梗阻等混雜因素后，ApHCM患者預(yù)后較ASHCM患者好。