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中國人脂聯(lián)素基因rs2241766單核苷酸多態(tài)性與高血壓相關(guān)性研究的Meta分析

2018-10-31 00:25:48李秀秀郭小華
心肺血管病雜志 2018年2期
關(guān)鍵詞:脂聯(lián)素亞組多態(tài)性

李 浪 車 艷 李秀秀 郭小華 閻 巖

高血壓是常見的慢性病,是以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特征的“心血管綜合征”,是我國心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素,在我國人群腦卒中及冠心病發(fā)生乃至死亡中扮演著重要的角色[1]。高血壓的病因尚不明確,基因與環(huán)境因素以及兩者之間的相互作用在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用,其中基因多態(tài)性與高血壓易感性的相關(guān)性也引起了極大的關(guān)注[2-3]

脂聯(lián)素(ADIP0Q)是由脂肪細(xì)胞分泌的特異性激素蛋白,是人體的一種保護(hù)因子,在抗動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和抗炎等過程中起著極其重要的作用[4]。脂聯(lián)素基因(OMIM:605441, GeneID:9370)位于人類3q27,DNA全長(zhǎng)約為16kb(GeneBank 登錄號(hào): NT-005612),包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。脂聯(lián)素基因有多個(gè)單核苷酸突變位點(diǎn),rs2241766是位于外顯子2(+45T/G)上面的突變。

有研究顯示,脂聯(lián)素濃度在糖尿病、冠心病和代謝綜合征等胰島素抵抗相關(guān)性疾病中降低,而脂聯(lián)素濃度的降低與脂聯(lián)素基因的單核苷酸多態(tài)性rs2241766有相關(guān)性,然而結(jié)果尚存爭(zhēng)議[5-6]。因此,我們進(jìn)行Meta分析旨在為我國人群脂聯(lián)素基因rs2241766單核苷酸多態(tài)性與高血壓易感性相關(guān)性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象 通過收集公開發(fā)表的有關(guān)中國人脂聯(lián)素基因rs2241766基因多態(tài)性與高血壓相關(guān)性的病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)作為研究文獻(xiàn),以其中的收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥90mmHg為高血壓研究病例,以健康體檢者作為對(duì)照組,通過分子生物學(xué)方法檢測(cè)研究病例和對(duì)照人群中脂聯(lián)素基因rs2 241 766位點(diǎn)等位基因及基因型的分布頻率,研究脂聯(lián)素基因rs2241766基因多態(tài)性與高血壓的相關(guān)性。

2. 資料來源 以脂聯(lián)素基因、基因多態(tài)性和高血壓為主題詞,計(jì)算機(jī)檢索2016年4月以前,中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普信息資源系統(tǒng)獲得全部中文文獻(xiàn),同時(shí)檢索同期Medline在外文期刊發(fā)表的中國人資料。

制定的檢索式如下:中文數(shù)據(jù)庫:“‘脂聯(lián)素’或‘脂聯(lián)素基因’”和“‘基因多態(tài)性’或‘多態(tài)性’或‘單核苷酸多態(tài)性’或‘突變’”和“‘高血壓’或‘高血壓性心臟病’”;英文數(shù)據(jù)庫: “‘ADIP0Q’ OR ‘APM’” AND “‘polymorphism’ OR ‘polymorphisms’ OR ‘variant’ OR ‘mutant’” AND “hypertension‘’ OR ‘high blood pressure’”

3. 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及研究質(zhì)量控制 由1名心內(nèi)科醫(yī)師和1名醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)工作者共同對(duì)獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià):① 研究對(duì)象均為中國人,民族不限;② 均為獨(dú)立的研究,同一組資料重復(fù)報(bào)道者,取其資料最完整的文獻(xiàn);③ 各文獻(xiàn)研究方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及對(duì)照組人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)相似;④ 檢驗(yàn)對(duì)照組人群是否符合H-W遺傳平衡定律(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)。使用the Newcastle-Ottawa quality assessment scale對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分。

4. 研究資料的獲得 符合要求的文獻(xiàn),每篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集由兩位研究者分別獨(dú)立完成。數(shù)據(jù)提取過程中若有爭(zhēng)議,參照原文討論后取得一致。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理 ① 對(duì)所選擇的研究基因型分布進(jìn)行H-W遺傳平衡檢驗(yàn),要求符合遺傳平衡規(guī)律;② 應(yīng)用漏斗圖分析納入文獻(xiàn)是否存在明顯的偏倚;③ 對(duì)各研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、OR值及其95%CI;④對(duì)各研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法,若各研究間無顯著異質(zhì)性(I2小于或等于50),則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,若結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性(I2>50),則采用校正后的隨機(jī)效應(yīng)模型法(D-L法)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,計(jì)算總OR值。采用Meta分析軟件包Review Manager 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析,采用雙側(cè)檢驗(yàn),顯著性水準(zhǔn)為0.05。

結(jié) 果

1. 檢索及篩選結(jié)果 通過中英文數(shù)據(jù)庫檢索共獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)8篇(圖1)[5-12]。來自8篇文獻(xiàn)的10個(gè)研究包含的總病例數(shù)為1 907例,總對(duì)照組為2 263例,納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。綜述、研究數(shù)據(jù)不全,同一地區(qū)以資料和研究細(xì)節(jié)交代不完整者不得納入本次研究。對(duì)照組人群基因型分布的Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)結(jié)果見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

3.入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 所有納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究;病例組高血壓診斷以收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg,以健康體檢者作為對(duì)照組。根據(jù)the Newcastle-Ottawa quality assess ment scale對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分,評(píng)分結(jié)果見表1。

文獻(xiàn)基本資料情況見表1。

表1 入選文獻(xiàn)一般情況及rs2241766等位基因頻率與基因型分布特點(diǎn)

注:GH=gestational hypertension; PE=pre-eclampsia; HT=hypertension;DM=type 2 diabetes; Mets=metabolic syndrome HDW(p值)為對(duì)照組哈迪溫伯格平衡檢測(cè)值

4.入選文獻(xiàn)的異質(zhì)性評(píng)估 對(duì)于rs2 241 766位點(diǎn)而言,其隱形基因模型(GG VS GT+TT)存在異質(zhì)性,其他四種基因模型不存在異質(zhì)性。漏斗圖顯示無明顯發(fā)表偏移(圖2)。

圖2 脂聯(lián)素基因rs2241766基因多態(tài)性 與高血壓相關(guān)性入選研究漏斗圖

5. Meta分析結(jié)果 共有10個(gè)研究探討了rs2241766基因多態(tài)性和高血壓之間的關(guān)聯(lián)性,包括1907例高血壓患者和2 263例對(duì)照正常人群。圖3顯示等位基因模型(G VS T)合并后的總 (OR=1.13, 95%CI:1.03,1.24,P=0.01);圖4共顯性基因模型(GG VS TT)合并后的總 (OR=1.33, 95%CI:1.08,1.65,P=0.008),表明rs2241766基因多態(tài)性和高血壓之間的關(guān)聯(lián)性顯著。

由表2可知,隱形基因模型(GG VS GT+TT)存在高度異質(zhì)性,行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性仍得不到改善,故行亞組分析探討異質(zhì)性來源。圖5為按照有無合并癥行亞組分析的Meta分析森林圖,由圖可知,無合并癥亞組內(nèi)仍存在高度異質(zhì)性,故還需要在無合并癥亞組內(nèi)再行亞組分析探究該亞組內(nèi)異質(zhì)性來源。

通過閱讀原文獻(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)Leu等[12]和Jeng等[5]這兩篇文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)組的BMI數(shù)值在25~26之間,將這兩篇文獻(xiàn)獨(dú)立于無合并癥亞組時(shí),無合并癥亞組內(nèi)異質(zhì)性得到顯著降低,如圖6所示。因此無合并癥亞組內(nèi)高度異質(zhì)性來源于此兩篇文獻(xiàn)。

由于對(duì)無合并癥亞組中進(jìn)行文獻(xiàn)分析時(shí),我們發(fā)現(xiàn)剔除BMI指數(shù)位于25~26之間的兩篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性得到顯著改善,所以,我們將BMI指數(shù)作為分組因素對(duì)全部文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析,如圖7所示,

圖3 脂聯(lián)素基因rs2 241 766位點(diǎn)等位基因模型(G VS T)Meta分析森林圖

圖4 脂聯(lián)素基因rs2 241 766位點(diǎn)共顯性基因模型(GG VS TT)Meta分析森林圖

圖5 脂聯(lián)素基因rs2 241 766位點(diǎn)隱性基因模型(GG VS GT+TT)亞組Meta分析森林圖

圖6 脂聯(lián)素基因rs2 241 766位點(diǎn)隱性基因模型(GG VS GT+TT)無合并癥亞組Meta分析森林圖

圖7 脂聯(lián)素基因rs2 241 766位點(diǎn)隱性基因模型(GG VS GT+TT)BMI指數(shù)亞組Meta分析森林圖

我們發(fā)現(xiàn),對(duì)于正常者和肥胖者人群,其罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。

討 論

在我們的Meta分析結(jié)果中,脂聯(lián)素基因rs2241766與高血壓易感性存在相關(guān)性。在等位基因模型(G VS T)中,等位基因G相對(duì)于等位基因T可增加13%的機(jī)率罹患高血壓。而在共顯性基因模型中(GG VS TT)中,與基因型TT的患者相比,基因型GG可增加33%的機(jī)率罹患高血壓。對(duì)于隱性基因模型(GG VS GT+TT)而言,高度的異質(zhì)性存在于納入文獻(xiàn)中。通過對(duì)原始文獻(xiàn)深入分析,我們發(fā)現(xiàn)在無合并癥的亞組內(nèi),剔除實(shí)驗(yàn)組BMI指數(shù)在25至26區(qū)間內(nèi)的2篇文獻(xiàn)后,無合并癥亞組內(nèi)的異質(zhì)性得到顯著降低,并且GG基因型相對(duì)于GT+TT基因型患者而言,可增加68%的機(jī)率罹患高血壓。為此,我們將BMI指數(shù)作為分組因素對(duì)納入的全部文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析,我們發(fā)現(xiàn),在正常者中攜帶GG基因型的人群可以增加173%的機(jī)率罹患高血壓,而在肥胖者攜帶GG基因型的人群中可增加66%的機(jī)率罹患高血壓,看似BMI指數(shù)的增加可以在某種程度上降低攜帶GG基因人群罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn),但是由于我們納入的文獻(xiàn)過少,BMI指數(shù)與脂聯(lián)素rs2241766多態(tài)性和高血壓相關(guān)性之間的關(guān)系需要更多的研究,我們關(guān)于BMI指數(shù)部分的結(jié)果需要謹(jǐn)慎對(duì)待。漏斗圖提示,本篇Meta分析納入文獻(xiàn)內(nèi)不存在偏移,Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

脂聯(lián)素rs2241766與高血壓易感性的關(guān)系在Xi等[13]的文章中也討論過,在他的文章中,脂聯(lián)素rs2241766與高血壓易感性不存在相關(guān)性。但是,脂聯(lián)素基因rs2241766與肥胖、冠心病和2型糖尿病均存在相關(guān)性[14-15]。在高血壓患者的血漿中,脂聯(lián)素的濃度是降低的,并且低濃度的脂聯(lián)素濃度可能與脂聯(lián)素基因的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)[16-17]。與此同時(shí),在芬蘭人群中,高密度脂蛋白的濃度在脂聯(lián)素基因rs2241766的TT基因型患者中是上升的[18],這也從側(cè)面支持GG基因型患者可能有更高的罹患高血壓疾病的機(jī)率。在日本人群中,脂聯(lián)素rs2241766基因多態(tài)性與低血漿脂聯(lián)素濃度相關(guān),并且有著較其它類型的單核苷酸多態(tài)性更好的罹患高血壓的概率[19]。我們推測(cè),脂聯(lián)素基因rs2241766的突變存在于外顯子,該處發(fā)生突變可能影響脂聯(lián)素基因的表達(dá),從而使血漿中脂聯(lián)素濃度降低,增加罹患高血壓的概率。盡管我們得到了有意義的結(jié)果,但是更多的關(guān)于脂聯(lián)素基因rs2241766與血漿低濃度脂聯(lián)素和高血壓易感性相關(guān)性的研究需要進(jìn)行以得到更加準(zhǔn)確的結(jié)果。

我們的這篇Meta分析也存在一些缺點(diǎn)。第一,基因與基因和基因與環(huán)境之間的互相作用關(guān)系沒有在我們這篇文章中討論;第二,我們只是在我國人群中分析,沒有考慮到人種的影響;第三,我國是個(gè)幅員遼闊的國家,納入的文獻(xiàn)大多來自漢族人群,更多的關(guān)于其它民族的研究需要進(jìn)行。

綜上所述,脂聯(lián)素基因rs2241766與高血壓易感性存在相關(guān)性,rs2241766可增加罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

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