浦雄勇　張燕情　賈浩源

【摘要】 目的：探討血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、血管內(nèi)皮細胞生長因子C（VEGF-C）蛋白在胃癌中的表達情況及臨床意義。方法：收集筆者所在醫(yī)院2014年1月-2017年12月獲取的胃癌標(biāo)本80例，將40例正常癌旁組織作為對照。采用免疫組化SP法檢測COX-2、

VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌中的表達情況，并分析其臨床意義。結(jié)果：COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌組織中陽性率高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；高-中分化胃癌組織中VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率低于低分化胃癌組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TNM分期為Ⅲ+Ⅳ級胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率高于Ⅰ+Ⅱ級胃癌組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率高于未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：COX-2、VEGF、VEGF-C的過度表達在腫瘤的形成中發(fā)揮重要作用，能促進胃癌的發(fā)展，在一定程度上能反應(yīng)患者病理情況，三者聯(lián)合檢測可作為胃癌病理情況與患者預(yù)后的參考。

【關(guān)鍵詞】 血管內(nèi)皮細胞生長因子； 環(huán)氧合酶-2； 血管內(nèi)皮細胞生長因子C； 胃癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.20.025 文獻標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）20-00-02

胃癌是臨床常見的消化道腫瘤，由于早期癥狀表現(xiàn)不明顯，就診時往往疾病已進展至晚期，故患者預(yù)后相對較差。受到生活習(xí)慣、飲食偏好等因素影響，中國是胃癌高發(fā)區(qū)，據(jù)世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究中心（IARC）統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年全球范圍內(nèi)新增胃癌病例數(shù)為95.2萬，因胃癌死亡人數(shù)達72.3萬，而中國分別占據(jù)42.6%和45.0%，疾病負擔(dān)嚴(yán)重[1]。對于胃癌如何早期識別并及早治療一直是臨床研究的重點[2-3]。胃鏡檢查是早期診斷的主要途徑，但胃鏡檢查過程較痛苦，有時需反復(fù)進行，給患者帶來陰影。近年來研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[4-5]，本次研究檢測了血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、血管內(nèi)皮細胞生長因子C（VEGF-C）蛋白在胃癌及正常癌旁組織中的表達情況，并結(jié)合病理特征做出進一步分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2014年1月-2017年12月期間經(jīng)胃鏡活檢或手術(shù)獲取的80例胃癌標(biāo)本及40例正常癌旁組織作為研究對象，所有標(biāo)本均經(jīng)醫(yī)院經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師診斷、確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整者；（2）術(shù)前未經(jīng)放化療或非甾體抗炎藥物治療者；（3）患者在清醒狀態(tài)下知情并同意將胃部標(biāo)本納入本次研究，同時簽署書面協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎等其他消化系統(tǒng)疾病者；（2）合并其他嚴(yán)重肺、腎、心腦血管疾病者；（3）6個月內(nèi)接受過手術(shù)治療或有嚴(yán)重外傷史者。胃癌標(biāo)本男46例，女34例；平均年齡（59.6±11.4）歲；標(biāo)本按世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級：低分化37例，中-高分化43例；根據(jù)國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM分級：Ⅰ+Ⅱ級48例，Ⅲ+Ⅳ級32例。正常癌旁組織標(biāo)本男22例，女18例；平均年齡（58.3±10.7）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意。

1.2 方法

采用免疫組化鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法檢測胃癌標(biāo)本與正常癌旁組織標(biāo)本COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達情況，操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說明書進行。用試劑公司提供的陽性切片作為陽性對照，用磷酸緩沖鹽溶液代替一抗作為陰性對照。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

由兩位高資歷病歷醫(yī)師進行雙盲閱片，以細胞質(zhì)出現(xiàn)淺黃色至棕褐色顆粒作為COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白的陽性表達。

免疫組化結(jié)果得分為陽性細胞百分比評分與染色強度評分的乘積。陽性細胞百分比評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，陽性細胞百分比<10%；1分，陽性細胞百分比為10%～25%；2分，陽性細胞百分比為26%～50%；3分，陽性細胞百分比為51%～75%；4分，76%～100%。染色強度評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無著色；1分，淺黃色；2分，棕黃色；3分，棕褐色。兩項結(jié)果乘積作為最終評分，評分≤3分為陰性（-）；評分≥4分為陽性（+）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本次研究均由SPSS 17.0軟件包處理分析數(shù)據(jù)資料，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌與癌旁組織中的表達情況

COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌組織中陽性率高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白的表達與病理特征的關(guān)系

腫瘤直徑≥5 cm胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率與腫瘤直徑<5 cm胃癌組織比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；高-中分化胃癌組織中VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率低于低分化胃癌組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TNM分期為Ⅲ+Ⅳ級胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率高于Ⅰ+Ⅱ級胃癌組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率高于未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

在正常生理狀態(tài)下，機體胃部上皮細胞的增殖與凋亡數(shù)基本相當(dāng)，上皮細胞數(shù)目相對平衡，這種動態(tài)平衡受到多種細胞因子調(diào)控。花生四烯酸（ARA）是前列腺素（PGs）和血栓烷素的前體，對于血細胞功能、血流動力學(xué)、免疫功能等都具有重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2是AA轉(zhuǎn)化為PGs血栓烷素的關(guān)鍵誘導(dǎo)酶[7]。有文獻[8]提出，COX-2參與消化性潰瘍、動脈粥樣硬化的炎性反應(yīng)。另外，在大多數(shù)正常細胞中，COX-2幾乎檢測不到，但在前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤組織中，COX-2蛋白均高表達[9-10]。由此，筆者認為COX-2可能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展均存在密切關(guān)系。

胃癌的生長和轉(zhuǎn)移均與血管密切相關(guān)，而腫瘤血管內(nèi)皮細胞的增殖主要通過VEGF調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF過量表達與結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展及惡性預(yù)后相關(guān)[11]。VEGF-C能與VEGF-2/VEGF-3結(jié)合，發(fā)揮抑制細胞凋亡、誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮增殖、增加血管通透性、促進血管生成的作用。研究表明，VEGF、VEGF-C水平在多種癌癥患者體內(nèi)的表達均高于正常人群，這提示VEGF、VEGF-C可能是胃癌轉(zhuǎn)移的重要原因[12]。

在本組研究中，COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白在胃癌組織中陽性率比癌旁組織高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明COX-2、VEGF、VEGF-C參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，其過度表達在腫瘤的形成中具有重要地位。高-中分化胃癌組織中VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率低于低分化胃癌組織，TNM分期為Ⅲ+Ⅳ級胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率高于Ⅰ+Ⅱ級胃癌組織，發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織中COX-2、VEGF、VEGF-C蛋白表達陽性率高于未發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移胃癌組織，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明COX-2、VEGF、VEGF-C能促進胃癌的發(fā)展，在一定程度上能反應(yīng)患者病理情況，COX-2、VEGF、VEGF-C水平顯著升高多提示胃癌預(yù)后不良。

綜上所述，COX-2、VEGF、VEGF-C的過度表達在腫瘤的形成中具有重要地位，能促進胃癌的發(fā)展，在一定程度上能反應(yīng)患者病理情況，三者聯(lián)合檢測可作為胃癌病理情況與患者預(yù)后的參考。

參考文獻

[1]郭康，周脈耕，潘曉平，等.中國居民2006-2012年胃癌死亡趨勢分析[J].中國公共衛(wèi)生，2015，31（3）：341-343.

[2]宋杰，陳鳳格，趙偉，等.胃癌的發(fā)病率現(xiàn)狀與治療研究進展[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2016，24（9）：704-707.

[3]耿芳，尹航，李哲，等.胃癌靶向治療的臨床進展[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（2）：1-6.

[4]季加孚.我國胃癌防治研究三十年回顧[J].中國腫瘤臨床，2013，51（22）：1345-1351.

[5]朱日，駱峻，朱長樂，等.慢性萎縮性胃炎伴腸化中醫(yī)證型與Hp感染、COX-2、p53表達的相關(guān)性研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，30（6）：520-523.

[6]閆璐璐，張永珍.花生四烯酸細胞色素 P450代謝途徑在心力衰竭中作用的研究進展[J].中國心血管雜志，2015，20（2）：151-154.

[7]賈宗良，朱宏升，柴明明，等.甲狀腺乳頭狀癌中 MMP2、COX-2、VEGF 和MVD 的表達及臨床意義[J].西安交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，36（3）：362-367，382.

[8]張蕊，崔慧霞，楊旭，等.TREM-1和COX-2在直腸癌組織中的表達及其與預(yù)后的關(guān)系[J].西安交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，38（5）：720-724.

[9]張子杰.結(jié)腸癌組織VEGF表達與樹突狀細胞浸潤的臨床意義及與血清VEGF濃度及其活化水平的相關(guān)性[J].中國免疫學(xué)雜志，2015，31（9）：1257-1261.

[10]吳訓(xùn)，于大海，蒙寧，等.環(huán)氧合酶-2在口腔頜面鱗狀細胞癌中的表達及其對患者預(yù)后的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（27）：3382-3390.

[11]徐小艷，徐憲偉，王慧，等.肺腺癌中CD147、MMP-9和VEGF的表達及臨床意義[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2017，33（4）：384-387.

[12]秦躍紅，王功朝，劉濱，等.星形細胞腫瘤組織中 VEGF-A、VEGF-C的表達變化及其與腫瘤血管生成的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2014，58（15）：1-3.

（收稿日期：2018-02-10）