董子翱 馬軍利 談 珺 李斯瀚

白塞病是一種累及多器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病，臨床出現(xiàn)反復(fù)生殖器潰瘍、口腔潰瘍、眼色素膜炎、血栓性靜脈炎等癥狀。其病因不明，多認為血管炎為其基本病理變化,與患者自身免疫、感染等有關(guān)系，目前臨床尚無特效治療措施。筆者自2014年3月～2017年11月對我院門診確診的老年人白塞病患者采用沙利度胺聯(lián)合白芍總苷口服治療，取得滿意療效，現(xiàn)報告如下。

1.資料與方法

1.1納入病例 收集2014年3月～2017年11月我院確診的老年人白塞病病例42例。診斷標準：采用2014年新修訂的白塞病國際標準(ICBD)[1]，眼部損害、生殖器潰瘍、口腔潰瘍各計2分，皮膚損害、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、血管表現(xiàn)、針刺反應(yīng)陽性各計1分，累計≥4分者即診斷為白塞病。符合診斷標準有黏膜損害且年齡≥60歲的病例納入，有系統(tǒng)損害的病例除外。

1.2方法 42例白塞病老年患者均采用沙利度胺50mg 1/晚聯(lián)合白芍總苷0.6g/次，3/日，療程6周，之后繼續(xù)治療隨訪，6周后沙利度胺減量至25mg/晚至3個月后停藥，白芍總苷維持治療半年。治療前及治療后抽取患者外周血，分離外周血單個核細胞，誘導(dǎo)培養(yǎng)成巨噬細胞(monocytederived macrophages,MDMs)，通過定量PCR檢測治療前后MDMs中TLR2、TLR4mRNA表達情況。

1.3觀察指標 觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時對患者進行為期1年隨訪,對患者復(fù)發(fā)率進行觀察分析。

1.4療效判定 完全緩解：口腔及外陰潰瘍完全愈合，無新發(fā)；部分緩解：口腔及外陰潰瘍部分愈合，或新發(fā)潰瘍次數(shù)較治療前減少50%以上；無緩解：用藥后口腔及外陰潰瘍未愈合，新發(fā)潰瘍無明顯減少。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

本研究納入的42例患者中，接受上述方法治療，42例均在藥物治療6周后達到完全緩解，39例在2至4周時達到完全緩解，3例在6周內(nèi)完全緩解?；颊咴谄浜蟮木S持治療中，半年內(nèi)病情穩(wěn)定，未見新發(fā)皮損；但是在完全停藥后1年內(nèi)，約10%患者口腔及外陰潰瘍復(fù)發(fā)，加用沙利度胺聯(lián)合白芍總苷后，病情完全緩解。對于這部分患者，在沙利度胺停藥后，可長期白芍總苷維持治療。在采用沙利度胺聯(lián)合白芍總苷治療的患者中，未出現(xiàn)手足麻木、便秘、腹瀉、頭暈、頭痛等常見不良反應(yīng)。

治療前(活動期)白塞病患者MDMs細胞中TLR2和TLR4mRNA表達水平明顯高于治療后(靜止期)白塞病患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1A、B)。

圖1 治療前后TLR2RNA和TLR4mRNA表達水平

3.討論

白塞病的病因尚不明確，目前認為，白塞病為一種自身炎癥性疾病，可能與某些微生物如單純皰疹病毒1型和鏈球菌感染有關(guān)[2]，免疫應(yīng)答異常在其發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用。免疫應(yīng)答分為適應(yīng)性免疫和固有免疫。固有免疫的重要組成部分是模式識別受體，其在機體抵御外來微生物感染中起重要作用。模式識別受體在接觸到外來微生物后可以將其轉(zhuǎn)化為適應(yīng)性免疫，激活免疫細胞，促進炎癥因子釋放，進而引發(fā)炎癥反應(yīng)消除外來病原微生物。但是，已有研究發(fā)現(xiàn)，模式識別受體表達及功能的異?？蓪?dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，進而引發(fā)免疫性疾病。為此，我們推測白塞病發(fā)病可能與病原微生物感染機體后與某些模式識別受體結(jié)合，引起免疫應(yīng)答異常有關(guān)。Toll樣受體是最先發(fā)現(xiàn)的模式識別受體，也是目前研究最為廣泛的模式識別受體，TLR2的配體為G+菌胞壁組成成份肽聚，TLR4的配體為G-菌胞壁組成成份脂多糖。我們對白塞病在其活動期(治療前)和靜止期(治療后)分別檢測其MDMs細胞TLR2mRNA和TLR4mRNA表達水平，結(jié)果顯示治療前白塞病患者MDMs細胞TLR2mRNA和TLR4mRNA表達明顯高于治療后白塞病患者。這提示我們，TLR2和TLR4表達增高可能是活動期白塞病患者所特有的，并參與了疾病的發(fā)生。我們的研究與文獻報道的結(jié)果相一致，均提示TLR2和TLR4與白塞病有關(guān)[3]，還有研究報道Vitamin D3可以通過降低TLR2/4的表達來減輕白塞病動物模型的癥狀，進一步印證了我們的研究結(jié)果[4]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，白塞病患者藥物治療后TLR2表達降低[5]，這與我們的研究發(fā)現(xiàn)治療后白塞病患者MDMs細胞TLR2mRNA表達水平下降相符合。我們的研究結(jié)果及文獻報道都提示，TLR2和TLR4參與了白塞病的發(fā)病。

沙利度胺不僅具有良好的抗炎抗風(fēng)濕作用，同時具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠?qū)膊∵M展形成抑制作用[6]。土耳其學(xué)者采用隨機對照雙盲法研究觀察沙利度胺對白塞病的黏膜病變有肯定的療效，能夠減少口腔潰瘍的復(fù)發(fā)，同時對外陰潰瘍有肯定的療效[7]，隨后的研究進一步證實了沙利度胺治療白塞病的有效性。本研究的臨床結(jié)果跟國內(nèi)外的報道基本一致。白芍則是毛茛科植物芍藥的干燥根，而白芍總苷是從白芍飲片中提取得到的有效混合物。近些年，經(jīng)過對白芍總苷的藥理作用以及臨床研究，發(fā)現(xiàn)其對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病有確切療效[8]。白塞病也是一種自身炎癥性疾病，我們推測白芍總苷治療可能是通過調(diào)節(jié)細胞因子和分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)間的平衡從而發(fā)揮其抗炎、抗免疫反應(yīng)的臨床效果。鄭林穎[9]等研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可以下調(diào)TLR4和TLR9蛋白表達。這與我們的研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合白芍治療白塞病至病情靜止期，其TLR4mRNA表達下降的結(jié)果相仿。Choi B[4]等和Keino H[5]等的研究證實，沙利度胺可通過下調(diào)TLR2/4的表達來減輕白塞病臨床癥狀，而鄭林穎[9]等研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷可以下調(diào)TLR4蛋白的表達，這為我們聯(lián)合兩者用藥提供了理論依據(jù)。另有沙利度胺的常見副作用有神經(jīng)炎及便秘、致畸等，陳薇薇[10]等的研究發(fā)現(xiàn)，單用沙利度胺治療白塞病便秘的發(fā)生率為29%，而老年人患者腸道蠕動減弱更容易導(dǎo)致便秘，而白芍總苷膠囊的常見副作用為腹瀉。我們推測，聯(lián)合用藥有協(xié)同下調(diào)Toll樣受體的作用，且可減輕其單獨用藥的副作用。我們的研究結(jié)果證實了聯(lián)合用藥能夠降低TLR2、TLR4mRNA表達，并且觀察到治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，分析其原因，可能是沙利度胺用量較小，未達到出現(xiàn)神經(jīng)炎、便秘等常見不良反應(yīng)的劑量，而且沙利度胺在治療3個月后停藥，累積劑量也偏小，但對于長期使用，是否會出現(xiàn)不良反應(yīng)尚需進一步研究。另外白芍總苷膠囊可以加速胃腸道的蠕動，從而減少沙利度胺常見的便秘副作用。

我們的臨床觀察發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合白芍總苷治療白塞病的黏膜損害療效確切，且無明顯不良反應(yīng)，口腔黏膜的損害緩解要早于外陰黏膜的損害，并能夠降低TLR2、TLR4mRNA表達，復(fù)發(fā)率較低，且有研究證實治愈口腔黏膜病可減少老年人齲患加劇[11]，故而沙利度胺聯(lián)合白芍總苷治療白塞病黏膜損害可在臨床推廣使用。但是，白塞病皮損可累及多器官和多系統(tǒng)，老年人患者皮損累及消化道、心臟的概率更高。另外，老年人患者常合并系統(tǒng)性疾病，如高血壓病、糖尿病、消化系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心臟疾病等，給白塞病的治療帶來更復(fù)雜的問題。本研究中納入病例僅累及口腔、皮膚和生殖器，是否涉及其他系統(tǒng)的病變患者同樣適用仍需進一步研究。