葉圣龍 張愛(ài)青 魏瑗 趙揚(yáng)玉 王永清

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100191)

46，XX，男性性反轉(zhuǎn)綜合征(46，XX，male sex reversal syndrome)是一類性別分化異常導(dǎo)致的罕見(jiàn)疾病。患者染色體核型為46，XX，但性腺為睪丸，第二性征男性表型，體內(nèi)也沒(méi)有子宮、輸卵管及卵巢。雖有男性表型，但因缺乏正常Y染色體，患者可表現(xiàn)為無(wú)精及不同程度的性腺發(fā)育不全，如幼稚陰莖、尿道下裂。本病以補(bǔ)充雄激素促進(jìn)第二性征發(fā)育、維持性欲為治療原則。既往病例多因患者成年后生精功能障礙引發(fā)原發(fā)性不育就醫(yī)，最終確診，幾乎沒(méi)有通過(guò)產(chǎn)前診斷在新生兒期識(shí)別并確診的報(bào)道。而本例患者，因孕期超聲可疑外生殖器異常，通過(guò)羊水穿刺完善核型檢查，初步診斷本病，最終對(duì)新生兒復(fù)查，確診本病?；仡櫛静》肿由飳W(xué)機(jī)制后，基于本病例我們重點(diǎn)介紹本病產(chǎn)前超聲診斷、遺傳學(xué)診斷等產(chǎn)前診斷的可行性和局限性。

1 臨床資料

1.1 孕婦孕期一般情況 孕婦32歲，孕期規(guī)律產(chǎn)檢。早孕期因先兆流產(chǎn)口服地屈孕酮兩周;孕7+1周診斷亞臨床甲狀腺功能減退，口服左甲狀腺素鈉片控制甲狀腺功能正常。孕期胎兒發(fā)育符合孕周，孕16+周唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)(1∶1500)。孕25周OGTT試驗(yàn)結(jié)果正常。孕30周胎兒超聲心動(dòng)檢查，結(jié)果正常。

孕39+周自然臨產(chǎn)入院，經(jīng)陰道順產(chǎn)一活嬰，產(chǎn)程順利?；純撼錾w重3340g，身長(zhǎng)48cm，Apgar評(píng)分均10分。

孕婦為經(jīng)產(chǎn)婦，曾于2012年孕足月自然分娩一男嬰，3030g，健康。

1.2 胎兒外生殖器宮內(nèi)診斷相關(guān)檢查 孕22+周產(chǎn)檢超聲未提示異常;孕31+周超聲提示胎兒外生殖器異常。超聲表現(xiàn)為:未探及正常形態(tài)外生殖器結(jié)構(gòu)，可顯示陰囊及左側(cè)陰囊內(nèi)睪丸，右側(cè)陰囊小，呈條狀中等回聲，內(nèi)未探及睪丸，短小彎曲的陰莖位于分裂的陰囊之間，符合部分型陰莖陰囊轉(zhuǎn)位、尿道下裂表現(xiàn)(圖1)。

孕31～34周時(shí)，孕婦曾于4家三甲醫(yī)院復(fù)查超聲，均提示外生殖器形態(tài)異常，有一家醫(yī)院診斷考慮“胎兒左側(cè)陰唇內(nèi)見(jiàn)非均質(zhì)偏強(qiáng)回聲，大小約1.2 cm×0.5cm，胎兒外生殖器左側(cè)形態(tài)異常，考慮‘左側(cè)斜疝’可能”。

該孕婦于孕32+周行臍帶血穿刺查SNP(單核苷酸多態(tài)性)及染色體核型均提示為46，XX，充分向孕婦及家屬告知目前產(chǎn)前診斷的局限性和臨床預(yù)后的不確定性，夫妻雙方表示充分知情，要求繼續(xù)妊娠。

1.3 新生兒相關(guān)檢查 新生兒查體:心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。會(huì)陰區(qū)左側(cè)可見(jiàn)一囊袋樣物，內(nèi)可觸及一囊性結(jié)構(gòu)，大小約1.0 cm×1.0cm，活動(dòng)好。右側(cè)可見(jiàn)疑似陰囊樣結(jié)構(gòu)，未觸及睪丸;會(huì)陰區(qū)正中可見(jiàn)長(zhǎng)約1.0cm的陰莖，陰莖頭端未見(jiàn)尿道口，陰莖系帶中央可見(jiàn)尿道開(kāi)口，排尿通暢，肛門通暢(圖2)。

圖1 胎兒宮內(nèi)超聲圖像

圖2 新生兒生殖器外觀

新生兒腹部超聲證實(shí)，雙側(cè)陰囊內(nèi)可見(jiàn)睪丸回聲，回聲均勻，左側(cè)睪丸0.6cm×0.6cm;右側(cè)睪丸1.1cm×0.5cm，盆腔內(nèi)未見(jiàn)子宮回聲。

新生兒出生后染色體:核型為46，XX;Y染色體微缺失檢測(cè):SRY缺失，以及s Y84(AZFa)、s Y86(AZFa)、s Y127(AZFb)、sY134(AZFb)、sY254(AZFc)、s Y255(AZFc)缺失。

2 討論

2.1 男性SRS的分子生物學(xué)機(jī)制 人類的性別決定和分化包括3個(gè)步驟:精卵結(jié)合，染色體性別形成;性腺分化，性腺性別形成;性腺激素作用下，生殖系統(tǒng)分化發(fā)育、第二性征形成，表型性別形成。

性腺的形成是多基因參與的有序、級(jí)聯(lián)、協(xié)調(diào)表達(dá)的過(guò)程[1]。Y染色體短臂上有一區(qū)段稱為睪丸決定因子(testis determining factor，TDF)，具有男性化的強(qiáng)烈作用，決定著原始生殖嵴向睪丸分化[2]。Y染色體性決定區(qū)(sex-determining region on the Y chromosome，SRY)定位于Y染色體短臂Yp11.3的結(jié)構(gòu)基因，編碼一種DNA結(jié)合蛋白，促使原始性腺發(fā)育成睪丸[3，4]。SRY基因是TDF的最佳候選基因，甚至曾被視為性分化的開(kāi)關(guān)基因，由此解釋男性性反轉(zhuǎn)機(jī)制為父源生殖細(xì)胞在染色體減數(shù)分裂期，X染色體與Y染色體間發(fā)生不平衡交換，使Y染色體上的SRY基因片段易位到X染色體短臂上，從而使患者在沒(méi)有Y染色體存在下，仍有男性性腺發(fā)育。但10%男性性反轉(zhuǎn)病例中沒(méi)有檢測(cè)出SRY基因，說(shuō)明除SRY基因外還存在其它的基因參與性別決定。最近研究發(fā)現(xiàn)，除SRY基因外，SOX9、SF1、AMH、WT1及DAX1等基因相互作用，通過(guò)改變性別決定過(guò)程中蛋白的水平或者蛋白的功能參與性別分化過(guò)程的調(diào)節(jié)[5，6]。

SRY基因相關(guān)的高遷移率蛋白家族基因-9(SRY-related HMG box 9，SOX9)定位于17q24.3-q25.1區(qū)域，編碼保守的高遷移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)，參與性別決定方面的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，和SRY HMG-box有60%的同源性，在缺乏SRY的情況下，SOX9的過(guò)度表達(dá)亦可啟動(dòng)睪丸分化[7，8]。類固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF1)能夠協(xié)同SRY基因，提高SOX9的水平。WT1基因可協(xié)同SRY，還可促進(jìn)苗勒管的退化。AMH基因使苗勒管退化繼而促進(jìn)男性生殖器官分化。DAX1基因通過(guò)抑制SF1和WT1的協(xié)同作用，阻止原始性腺向睪丸分化[6]。

男性SRS患者雖然有男性性腺，但因無(wú)Y染色體，自然Y染色體上的生精基因也不存在，故而不能生成精子[9]。

從分子生物學(xué)角度，目前認(rèn)為46，XX，男性SRS發(fā)生機(jī)制與SRY，SOX9、AZF等性別分化相關(guān)基因異常相關(guān)，導(dǎo)致性別決定與形成過(guò)程的異常[5]。2.2 男性SRS流行病學(xué)及臨床特點(diǎn) SRS是一類由于性別決定和分化異常導(dǎo)致的疾病。46，XX男性患者的發(fā)生率約為1/20 000。患者染色體性別與表型性別、性腺性別不符，即核型為46，XX，第二性征男性化，性腺為睪丸，體內(nèi)沒(méi)有卵巢及副中腎管形成的女性內(nèi)生殖器，這也是與女性假兩性畸形最重要的鑒別要點(diǎn)[10]。

因患者無(wú)正常Y染色體，存在不同程度性腺發(fā)育不全表現(xiàn)，如陰莖發(fā)育幼稚、合并尿道下裂、陰囊發(fā)育不全或部分融合、睪丸體積小、隱睪等。甚至出現(xiàn)乳房發(fā)育、陰毛呈女型分布等女性化表現(xiàn)。也有部分患者，特別是SRY陽(yáng)性患者，有接近正常的睪酮水平，男性外生殖器外觀，喉結(jié)、胡須等第二性征，性欲、勃起及射精等功能大致正常，生育期因無(wú)精所致不育才被確診[11]。

因睪丸發(fā)育不良，睪酮分泌不足，反饋引起促性腺激素水平均升高。成年后因生精功能障礙引起原發(fā)性不育。睪丸活檢顯示精原細(xì)胞缺乏，輸精管徑減小伴玻璃樣變和管周纖維化，可見(jiàn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生[12]。

2.3 男性SRS的產(chǎn)前診斷與治療 懷疑本病的患者，通過(guò)染色體核型分析、性腺及外生殖器性別，診斷并不困難。再通過(guò)SRY基因的檢測(cè)可進(jìn)一步確定發(fā)病機(jī)制。

既往報(bào)道的病例多因患者生育期生精功能障礙引發(fā)原發(fā)性不育就醫(yī)，最終確診，目前未發(fā)現(xiàn)在孕期產(chǎn)前診斷、出生后明確診斷的報(bào)道，一方面，對(duì)于發(fā)育不良的外生殖器，特別是睪丸下降以前，超聲診斷存在困難;另一方面，胎兒染色體并非常規(guī)產(chǎn)前檢查，僅在如高齡產(chǎn)婦、NT值異常、唐氏篩查提示高危等高危孕婦中篩查，因此很多性反轉(zhuǎn)并未得到早期確診[10，12]。本例因孕晚期超聲提示外生殖器發(fā)育異?？赡?，臍帶血胎兒染色體核型為46，XX，孕婦隨后在多家醫(yī)院就診復(fù)查，有的超聲把發(fā)育差的一側(cè)睪丸視為正常大陰唇回聲，另一側(cè)發(fā)育較正常的睪丸視為斜疝，另外兩家超聲傾向于男性外生殖器發(fā)育異常可能。直至胎兒娩出后，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步檢查，確定為性反轉(zhuǎn)，可見(jiàn)產(chǎn)前診斷在該病的診斷上存在局限性，但也有它的可行性及必要性。

產(chǎn)前超聲作為本病產(chǎn)前診斷重要的手段，診斷要點(diǎn)包括:部分型陰莖陰囊轉(zhuǎn)位指陰莖位于兩側(cè)陰囊之間，陰囊分裂達(dá)陰莖根部?jī)蓚?cè)。常合并陰莖短小、嚴(yán)重的尿道下裂。即彎曲的小陰莖位于分裂的陰囊之間，呈“郁金香”征(tulip sign)(圖1)。中期篩查時(shí)如睪丸未降至陰囊，兩側(cè)陰囊可酷似陰唇，診斷困難。孕30周后，睪丸多已下降至陰囊，從而識(shí)別為男性性腺，可診斷外生殖器畸形。觀察陰囊內(nèi)是否有睪丸樣回聲、膀胱后方是否存在子宮樣回聲有助于性腺性別的判定。胎兒外生殖器結(jié)構(gòu)異常的超聲診斷必須結(jié)合染色體的檢查。

關(guān)于本病的治療，盡管因睪丸發(fā)育不良，缺乏生精能力，但其間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)分泌功能存在，可維持一定的性欲，因此，對(duì)于患者沒(méi)有性別轉(zhuǎn)換的必要。治療應(yīng)以對(duì)癥為主:根據(jù)血清性激素水平，在青春期予雄激素替代治療，以促進(jìn)男性第二性征發(fā)育，必要時(shí)通過(guò)矯形手術(shù)，糾正外生殖器及泌尿系統(tǒng)畸形。雄激素替代治療還能維持患者正常性欲及性生活，提高生活質(zhì)量。對(duì)于有強(qiáng)烈生育愿望的患者，可通過(guò)供精輔助受孕。同時(shí)還應(yīng)強(qiáng)調(diào)在患者社會(huì)性別形成過(guò)程中給予足夠的心理支持。