王連雙 殷志勇 白 莉 張 記 王雪梅 付麗華 劉 軍 張 瑤

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期母體特有的合并癥，發(fā)病率在0.1%～15.6%不等[1]。ICP孕婦預后良好，但對胎兒重要器官、胎盤及臍帶血管均有不同程度的損害[2-8]。其中胎肺功能損害引起的胎兒宮內窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonate respiratory distress syndrome，NRDS)等不良事件嚴重危害圍產兒安全[9-11]，產前監(jiān)測ICP胎兒肺損害對于改善不良妊娠結局有重要的臨床價值。本研究擬應用胎兒超聲心動圖分析ICP胎兒肺動脈分支多普勒頻譜特征，尋找提示ICP胎兒肺損害的產前超聲指標及與圍產兒肺損害事件的相關性。

資料與方法

1.研究對象 2016年11月至2017年11月,于首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院超聲科檢查發(fā)現(xiàn)的ICP胎兒為研究對象。入組標準：①孕周31～33周+6，②單胎，③肺動脈分支二維及多普勒圖像顯示清晰，④母體血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)增高持續(xù)時間>2周；排除標準：①肺動脈頻譜不能滿足測量需要，②存在影響肺動脈血流的胎兒畸形，如心、肺結構異常，③母體存在全身性疾病，如妊娠期高血壓疾病、貧血等。

參考ICP標準分級方法[12]，將研究對象分為兩組：10≤TBA<40μmol/L為輕度ICP組，入組18例；TBA≥40μmol/L為重度ICP組，入組18例；選擇同孕周的正常胎兒為正常對照組，入組36例。ICP診斷標準參照ICP診療指南(2015)[12]：①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②TBA水平≥10μmol/L；③皮膚瘙癢和肝功能異常在產后恢復正常。本研究已通過首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審核。

2.儀器與方法 應用GE voluson E10彩色多普勒超聲診斷儀器，二維及三維容積探頭，探頭頻率4-8MHz。

(1) 胎兒超聲心動圖檢查依據美國超聲心動圖協(xié)會推薦的胎兒超聲心動圖檢查指南[13]。取顯示清晰一側肺動脈(pulmonary artery，PA)分支，為避免動脈導管頻譜的干擾，優(yōu)先取右肺動脈頻譜進行分析。觀察并測量PA分支四個位置處頻譜，PA1：左(右)肺動脈起始段；PA2：左(右)肺動脈中間段；③PA3：肺門處肺動脈；④PA4：肺內動脈第一級分支起始部。

(2) PA1-4段多普勒頻譜測量參數包括：①加速時間(acceleration time，ACT)：肺動脈頻譜自收縮開始至第1個收縮期峰的時間；②射血時間(ejection time，ET)：肺動脈收縮期頻譜由開始至結束的時間；③計算ACT/ET；④收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)：肺動脈頻譜第1個收縮期峰值速度；⑤舒張末期流速(end-diastolic velocity，EDV)；⑥搏動指數(pulsatility index，PI)；⑦阻力指數(resistance index，RI)；⑧舒張早期反向峰值速度(peak early-diastolic reversed flow，PEDRF)。所有指標測量3次，取平均值作為最終結果，并對上述結果的組間差異進行統(tǒng)計分析。

(3) 對有統(tǒng)計學差異的PA1-4段多普勒指標與圍產兒肺損害事件的相關性進行統(tǒng)計學分析。根據相關研究[9-11]，確定ICP導致的圍產兒肺損害事件為：胎兒宮內窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒窒息、新生兒肺炎。

3.統(tǒng)計學分析 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK法；胎兒間肺損害事件發(fā)生率的比較采用卡方檢驗；研究指標與肺損害事件的相關性采用Pearson相關分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.三組胎兒除TBA于組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)外，其他各項基線指標組間比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 三組胎兒一般資料

注：與輕度ICP組比較,▼P<0.001；與正常組比較,#P<0.001；ALT:丙氨酸氨基轉移酶；AST: 門冬氨酸氨基轉移酶；TBIL: 總膽紅素；DBIL:直接膽紅素；TBA:母體血清總膽汁酸濃度

2.重度ICP組發(fā)生肺損害事件5例(發(fā)生率27.8%)；輕度ICP組發(fā)生肺損害事件1例(發(fā)生率5.6%)；正常組發(fā)生肺損害事件2例(發(fā)生率5.6%)。重度ICP組肺損害事件發(fā)生率高于輕度ICP組和正常組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P均<0.001，表2)。

表2 三組胎兒發(fā)生肺損害事件情況對[n(%)]

注：與輕度ICP組比較,▼P<0.001；與正常組比較,#P<0.001；NRDS:新生兒呼吸窘迫綜合征

3.重度ICP組PA1-4段ACT均低于輕度ICP組和正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；ICP輕度組PA1-4段ACT和ACT/ET與正常組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05);PA1-4段ACT和ACT/ET減低與圍產兒肺損害事件正相關(圖1，表3～7)。

4.PA1-PA4段ET、PEDRF、PSV、EDV、RI、PI于三組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表3～6)。

表3 左(右)肺動脈起始段(PA1)多普勒指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表4 左(右)肺動脈中間段(PA2)多普勒指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表5 肺門處肺動脈(PA3)多普勒指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

圖1 胎兒超聲心動圖圖像 注：A:正常胎兒 ACT_PA1:0.029s；ET_PA1:0.164s；ACT/ET_PA1:0.177;B:重度ICP胎兒 ACT_PA1:0.024s；ET_PA1:0.171s；ACT/ET_PA1:0.140；C:正常胎兒 ACT_PA2:0.031s；ET_PA2:0.160s；ACT/ET_PA2:0.193；D:重度ICP胎兒 ACT_PA2:0.024s；ET_PA2: 0.167s；ACT/ET_PA2:0.144；E:正常胎兒 ACT_PA3:0.031s；ET_PA3:0.158s；ACT/ET_PA3:0.196；F:重度ICP胎兒 ACT_PA3:0.022s；ET_PA3: 0.173s；ACT/ET_PA3:0.127；G:正常胎兒 ACT_PA4:0.029s；ET_PA4:0.169s；ACT/ET_PA4:0.172；H:重度ICP胎兒 ACT_PA4:0.024s；ET_PA4: 0.167s； ACT/ET_PA4:0.144

討 論

2004 年，Zecca等[14]首次報道了ICP與NRDS的關系，提出高濃度膽汁酸使肺表面活性物質下降，引起NRDS，并首次闡述了“膽酸性肺炎”的概念。隨后臨床研究發(fā)現(xiàn)[9-11], ICP 明顯增加胎兒宮內窘迫、NRDS、新生兒窒息、新生兒肺炎等肺損害事件的發(fā)生率。這給臨床診療提出了一個新課題：產前如何有效監(jiān)測ICP胎兒肺功能，并為產科及新生兒科臨床決策提供無創(chuàng)的、可重復的指標。

表6 肺內動脈第一級分支起始部(PA4)超聲指標對比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表7 肺動脈超聲指標與肺損害事件相關性分析

目前臨床尚無有效的監(jiān)測胎肺損害的方法。Glantz等[15]對45 485例ICP孕婦的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，母體TBA水平與胎兒窘迫的發(fā)生率呈明顯正相關。國內一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)[16]，隨著母體膽汁酸濃度的增加，新生兒肺損傷發(fā)生率相應增加。證實TBA增高與圍產兒肺損害事件存在相關性，但TBA提示胎兒肺損害的指向性不強，針對ICP個體無法提示胎兒是否已經發(fā)生肺損害。

胎兒肺內微循環(huán)的發(fā)育是伴隨肺實質發(fā)育始終的，胎兒超聲心動圖可以無創(chuàng)的觀測細小肺動脈分支血流，通過多普勒技術進一步獲得血液動力學信息，國內外研究已經證實通過肺動脈多普勒指標監(jiān)測胎肺發(fā)育的方法可靠可行。Azpurua等[17]發(fā)現(xiàn),胎兒肺動脈ACT/ET與羊水卵磷脂/鞘磷脂呈負相關，提示肺動脈多普勒指標可以監(jiān)測胎肺成熟。董衛(wèi)江等[18]研究發(fā)現(xiàn),胎兒肺動脈血流RI在整個妊娠期中具有規(guī)律性變化, 并且與胎肺成熟度有關, 可以作為臨床評估胎兒肺發(fā)育的有效方法。

胎兒正常肺動脈分支血流頻譜特點：收縮期呈單向雙峰,收縮早期為高速窄尖峰,晚期為低速圓鈍峰，舒張早期出現(xiàn)短暫反向波，之后轉為正向持續(xù)低速血流。本研究發(fā)現(xiàn)：重度ICP中，PA1～4段肺動脈血流ACT縮短，ACT/ET比值變小。這與高濃度膽汁酸導致的胎肺損害密切相關，學者通過動物實驗證實[19-20]：注射高濃度膽汁酸的實驗組胎鼠肺組織間質毛細血管明顯擴張、充血，大部分肺泡間隔增寬，灶狀肺泡內出血。肺組織的病理損害導致上游肺動脈ACT縮短，進而ACT/ET比值變小。但本研究RI等其他多普勒指標無明顯異常，這與李喜梅等[10]報道, ICP孕婦胎兒主肺動脈RI高于正常胎兒的結果不一致，可能與兩項研究肺動脈的探查位置不同有關。輕度ICP孕婦胎兒PA1～4段血液動力學指標未見異常，提示輕度ICP對胎兒肺組織無明顯損害。

另外，本研究中重度ICP組肺損害事件的發(fā)生率(27.8%)明顯高于輕度ICP組(5.6%)和正常組(5.6%)，說明重度ICP增加了圍產兒呼吸系統(tǒng)疾病的患病風險，這與既往研究結果一致[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)PA1-4段肺動脈血流ACT、ACT/ET減低與圍產兒肺損害事件存在相關性，雖然相關性均在0.5-0.8中等相關范圍內，但PA4段ACT、ACT/ET與肺損害的相關系數均大于其他各段，說明位于肺組織內的肺動脈多普勒指標ACT、ACT/ET更能有效監(jiān)測ICP胎兒肺功能。同時需要說明的是本研究入組重度ICP胎兒的TBA普遍較高(120.7±20.7μmol/L)，可能一定程度高估了ICP對胎兒肺損害的影響，這也是本研究的局限性性所在。