魏海梁，李京濤△，閆曙光，肖 剛，李 嬋，司明明，郭 輝

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(咸陽(yáng)712000)，2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽(yáng)712000)，3.西安市第一醫(yī)院(西安 710002)

主題詞 腫瘤/中西醫(yī)結(jié)合療法 @白細(xì)胞減少癥 八珍湯/治療應(yīng)用

化學(xué)藥物治療是臨床上針對(duì)惡性腫瘤治療過程中不可或缺的一部分，但放、化療所致白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少比較常見，這種化療產(chǎn)生的骨髓抑制如嚴(yán)重白細(xì)胞減少及細(xì)胞毒性增加感染發(fā)展的易感性，容易延長(zhǎng)治療周期、降低總體生存率[1-2]，嚴(yán)重影響臨床療效及患者生存質(zhì)量[3]。因此，近年來，如何減少化療后患者的骨髓抑制或改善白細(xì)胞減少，是抗腫瘤治療中增強(qiáng)療效的的關(guān)鍵。我科根據(jù)臨床辨證，選取中藥復(fù)方八珍湯，治療惡性腫瘤放化療后引發(fā)的繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥，收到良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下，旨在探討八珍湯治療惡性腫瘤化療后繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥的臨床療效及安全性。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年1月至2015年12月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普外科收治的惡性腫瘤化療后繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥患者60例。符合美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National cancer institute, NCI)關(guān)于白細(xì)胞減少癥的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)<4.0×109/L，進(jìn)一步劃分為：輕度：3.9～3.0×109/L；中度：2.9～2.0×109/L；重度：<2.0×109/L。中醫(yī)證型符合氣血兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：面色無華，氣短，神疲乏力，食少納呆，失眠多夢(mèng)，頭暈?zāi)垦＃噘|(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)無力。選擇標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上；臨床資料完整；心、肝、腎功能未見異常的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組近期一個(gè)月內(nèi)有非甾體類抗炎藥(NSAIDs)攝入史；患有嚴(yán)重的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝疾病不能有效控制；患有嚴(yán)重精神疾病者；過敏體質(zhì)者。

入組60例患者中結(jié)腸癌患者23例，胃癌患者22例，肺癌患者8例，乳腺癌患者7例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2 治療方法 將60例入選患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組予以中藥復(fù)方八珍湯400 ml，分兩次溫服。對(duì)照組予以地榆升白片100 mg口服， 3次/d；兩組療程相同，時(shí)長(zhǎng)共計(jì)6周。八珍湯組方：人參、茯苓、白術(shù)、炙甘草、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、白芍各15 g，中藥飲片均購(gòu)自我院中草藥房并且統(tǒng)一煎煮， 1劑/d，水煎400 ml，分兩次溫服,200 ml/次，中藥不間斷服用，共6周。地榆升白片(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026497)購(gòu)自我院中藥房及中成藥房。

3 療效標(biāo)準(zhǔn) 6周療程后比較治療組和對(duì)照組治療前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]分為顯效、有效和無效。顯效：治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L，并且療效維持2周及以上；有效：治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前有所上升并且療效維持2周及以上，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍<4.0×109/L；無效：治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前未見明顯升高?？傆行?有效率+顯效率。

結(jié) 果

1 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 見表2。治療組和對(duì)照組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且對(duì)照組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(×109/L)

注：與治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2 兩組臨床療效評(píng)價(jià)比較 見表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

治療組的總有效率86.67%，顯著高于對(duì)照組73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)。

討 論

中醫(yī)學(xué)中無關(guān)于“白細(xì)胞減少癥”的敘述，但根據(jù)此類患者常伴發(fā)的面色無華，氣短，神疲乏力，食少納呆，失眠多夢(mèng)，頭暈?zāi)垦５劝Y，故將其歸屬于中醫(yī)“虛勞”、“血虛”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為化療藥物屬于熱毒之物，會(huì)耗氣傷陰，使臟腑功能失調(diào)，尤其是使脾胃功能失調(diào)，氣血兩虛，正氣耗損而出現(xiàn)各種癥候。故治療多以健脾、益氣、養(yǎng)血為法[7]。

白細(xì)胞減少癥大多繼發(fā)于抗惡性腫瘤治療過程中化學(xué)藥物的治療，以外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L為主要臨床表現(xiàn)，可降低患者生存質(zhì)量，產(chǎn)生多種相關(guān)并發(fā)癥，包括增加感染風(fēng)險(xiǎn)、敗血癥甚至死亡，化療藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的骨髓抑制現(xiàn)象，導(dǎo)致血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，生活質(zhì)量降低，從而影響療效[8]。目前，對(duì)于繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥的治療，多通過以鯊肝醇片、維生素B4和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等多種藥物來刺激造血、增加粒細(xì)胞數(shù)量來改善，但此類藥物大多存在起效慢、臨床效果不確切、持續(xù)時(shí)間短、市場(chǎng)價(jià)格昂貴、或發(fā)生多種不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如過敏、骨痛、消化道反應(yīng)及發(fā)熱等[9]。所以，目前還沒有一種西藥能完全滿足治療化療后繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥的臨床需求。

中醫(yī)對(duì)于慢性病的治療如癌癥等有較好的療效，以往的研究表明，中醫(yī)中藥能夠減輕化療后副作用、調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)細(xì)胞、緩解化療后骨髓抑制。近年來，國(guó)內(nèi)學(xué)者通過臨床辨證，采用中醫(yī)中藥組方應(yīng)用于化療后骨髓抑制及繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥，取得了很好的臨床療效，如復(fù)方阿膠漿、雙黃生白顆粒等，這些中藥組方有改善骨髓造血微環(huán)境，提高細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，促進(jìn)G0/G1期細(xì)胞周期進(jìn)入S、G2/M階段，加速造血祖細(xì)胞的增殖和分化，并能夠參與PI3K/AKT通路，從而延緩骨髓成核細(xì)胞的凋亡[10-12]。根據(jù)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)辨證，化療藥物乃“熱毒之邪”，白細(xì)胞減少癥多屬中醫(yī)虛勞范圍，當(dāng)中以氣血兩虛最為突出，常與心脾腎三臟功能失調(diào)關(guān)系密切。化療藥物進(jìn)入機(jī)體后可直接作用于骨髓微環(huán)境及造血干細(xì)胞，損傷其結(jié)構(gòu)及功能，繼而間接或直接影響造血干細(xì)胞分裂增殖，影響骨髓有核細(xì)胞，從而引起白細(xì)胞減少，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞及血小板也隨之下降。

八珍湯組方為中醫(yī)臨床常用方，是氣血雙補(bǔ)的經(jīng)典方劑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，八珍湯組方具有清除氧自由基、增加免疫、并通過對(duì)淋巴細(xì)胞及人體造血系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，從而產(chǎn)生抗抑制腫瘤血管生成及抑制腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等作用[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[14]，大鼠攝入八珍湯復(fù)方后血液中可發(fā)現(xiàn)多種有效成分，如白術(shù)內(nèi)酯、芍藥苷、阿魏酸、人參皂苷Rg1。而白術(shù)內(nèi)酯已經(jīng)被證實(shí)具有顯著改善惡病質(zhì)患者體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)代謝的作用[15]；人參皂苷及其衍生物能夠誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞自噬、凋亡，發(fā)揮抗腫瘤功效[16]。芍藥苷類及其衍生物具有明顯補(bǔ)血生血作用[17]，并可通過阻斷NF-κB通路所介導(dǎo)的Bcl-2分子上調(diào)表達(dá)，抑制人胃癌SGC7901/VCR細(xì)胞株的增殖分化,誘導(dǎo)其凋亡[18]。 這幾種有效成分已被研究證實(shí)具有良好的增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、保護(hù)肝功能等功能。

八珍湯組方中熟地與人參共為君藥，以奏養(yǎng)血益氣之功。白術(shù)及茯苓補(bǔ)脾益氣；當(dāng)歸、白芍均為臣藥以養(yǎng)血和營(yíng)；川芎為佐，活血行氣，使地、歸、芍補(bǔ)而不滯。本研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于惡性腫瘤化療后骨髓抑制產(chǎn)生的繼發(fā)性白細(xì)胞減少癥臨床治療，中藥復(fù)方八珍湯整體有效率較高，療效確切、安全，未見明顯副反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生，并且該方為傳統(tǒng)中藥復(fù)方，加工及服用方便，具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)。