李遠(yuǎn)波，丁圣剛，王亞亭，榮杰鑫

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230022)

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒常見(jiàn)的急性下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒是其最常見(jiàn)的病原，病變主要侵及直徑75～300 μm的毛細(xì)支氣管，咳與喘憋同時(shí)發(fā)生為本病特點(diǎn)[1]。國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，毛細(xì)支氣管炎患兒病后支氣管哮喘發(fā)病率相比正常兒童明顯升高[2-3]。因此，近年來(lái)不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注毛細(xì)支氣管炎患兒發(fā)展為支氣管哮喘的相關(guān)研究，但關(guān)于兩者影響因素報(bào)道各不相同。本研究旨在對(duì)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)我國(guó)毛細(xì)支氣管炎發(fā)展為支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素的資料進(jìn)行Meta分析，認(rèn)識(shí)并及早規(guī)避相關(guān)危險(xiǎn)因素以期預(yù)防支氣管哮喘的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普信息網(wǎng)。中文文獻(xiàn)檢索詞包括“毛細(xì)支氣管炎”“支氣管哮喘”“哮喘”“危險(xiǎn)因素”；英文檢索詞包括“bronchiolitis”“asthma”“risk factor”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2016年12月。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的我國(guó)毛細(xì)支氣管炎繼發(fā)支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究；(2)研究對(duì)象符合毛細(xì)支氣管炎[4]、支氣管哮喘[5]的診斷；(3)原始數(shù)據(jù)直接提供OR值、95%CI或可轉(zhuǎn)化OR值、95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)質(zhì)量差；(3)文獻(xiàn)為病例報(bào)道、綜述。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)，對(duì)所有納入的文獻(xiàn)從研究人群選擇、組間可比性及結(jié)果測(cè)量或暴露因素的測(cè)量三個(gè)欄目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分共計(jì)9分。每篇文獻(xiàn)和資料由2個(gè)評(píng)價(jià)員單獨(dú)評(píng)價(jià)和提取，如果產(chǎn)生分歧，則由第三方進(jìn)行協(xié)商。最終，僅較高質(zhì)量文獻(xiàn)納入Meta分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用STATA 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先采用異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P≥0.1、I2<50%，認(rèn)為各研究間沒(méi)有異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；如果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.1、I2>50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過(guò)敏感性分析Meta分析結(jié)果可靠性。發(fā)表偏倚利用Egger檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)研究。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)資料的基本情況共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)569篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入12篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。樣本量總共2 563例，病例組797例，基本情況見(jiàn)表1。

注：A為被動(dòng)吸煙；B為性別；C為特應(yīng)性體質(zhì)；D為重癥毛細(xì)支氣管炎；E為接種卡介苗；F為母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月齡；G為肥胖；H為哮喘家族史；I為環(huán)境暴露(住所陰潮、粉塵、飼養(yǎng)寵物)；J為下呼吸道感染

2.2各研究因素的異質(zhì)性檢驗(yàn)和效應(yīng)量合并結(jié)果本研究根據(jù)納入的文獻(xiàn)內(nèi)容，對(duì)10項(xiàng)相關(guān)因素進(jìn)行異質(zhì)性分析顯示，被動(dòng)吸煙、特應(yīng)性體質(zhì)、重癥毛細(xì)支氣管炎、母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月齡、肥胖等5項(xiàng)同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；性別、接種卡介苗、哮喘家族史、環(huán)境暴露、下呼吸道感染等5項(xiàng)存在較大異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。效應(yīng)合并結(jié)果顯示，被動(dòng)吸煙、特應(yīng)性體質(zhì)、重癥毛細(xì)支氣管炎、肥胖、哮喘家族史、下呼吸道感染為毛細(xì)支氣管炎患兒發(fā)展為支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素；母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月齡為保護(hù)因素，詳見(jiàn)表2。以哮喘家族史的為例繪制森林圖，見(jiàn)圖1。

圖1 哮喘家族史Meta分析森林圖

2.3敏感性分析對(duì)同質(zhì)性較好的結(jié)果分別應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果較一致，Meta分析結(jié)果可靠。異質(zhì)性較大的結(jié)果采用隨意剔除一篇文獻(xiàn)，對(duì)Meta分析結(jié)果影響不大，敏感性分析結(jié)果較好。以哮喘家族史為例，見(jiàn)圖2。

圖2 哮喘家族史的敏感性分析

2.4發(fā)表偏倚分析對(duì)每個(gè)因素對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)采用Egger檢驗(yàn)方法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，被動(dòng)吸煙、肥胖及環(huán)境暴露等因素存在發(fā)表偏倚(P值分別為0.020、0.049、0.000)，考慮與所納入的文獻(xiàn)僅針對(duì)國(guó)內(nèi)患兒及樣本量偏小有關(guān)；性別、特應(yīng)性體質(zhì)、重癥毛細(xì)支氣管炎、接種卡介苗、母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月齡、哮喘家族史、下呼吸道感染等因素均不存在發(fā)表偏倚(P值分別為0.152、0.058、0.989、0.145、0.207、0.150、0.342)。以哮喘家族史Egger檢驗(yàn)圖為例，見(jiàn)圖3。

表2 毛細(xì)支氣管炎發(fā)展為支氣管哮喘危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

圖3 哮喘家族史的Egger圖

3 討論

毛細(xì)支氣管炎是一種嬰幼兒期首次以喘息發(fā)作為臨床表現(xiàn)的疾病，多數(shù)患兒經(jīng)臨床治療后癥狀很快好轉(zhuǎn)，且近期預(yù)后良好[18]。但國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)毛細(xì)支氣管炎患兒長(zhǎng)時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，部分患兒最終發(fā)展為支氣管哮喘。Piipo-savolainen等[19]一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示毛細(xì)支氣管炎患兒支氣管哮喘患病率為30%，而對(duì)照組僅為11%。Cassimos等[20]研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)支氣管炎后支氣管哮喘患病率更高達(dá)57.1%。我國(guó)長(zhǎng)期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)22.1%～53.2%毛細(xì)支氣管炎患兒最終發(fā)生支氣管哮喘[1]。影響毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的因素是多方面的，與遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及環(huán)境因素等諸多因素有關(guān)。

本研究通過(guò)對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，文獻(xiàn)中研究因素的選擇各不相同，最后選擇了常見(jiàn)的及較多文獻(xiàn)研究的10項(xiàng)相關(guān)因素進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果證實(shí)，6項(xiàng)因素為毛細(xì)支氣管炎繼發(fā)支氣管哮喘的危險(xiǎn)因素，分別為被動(dòng)吸煙、特應(yīng)性體質(zhì)、重癥毛細(xì)支氣管炎、肥胖、哮喘家族史以及下呼吸道感染；母乳喂養(yǎng)時(shí)間>4個(gè)月齡是毛細(xì)支氣管炎繼發(fā)支氣管哮喘的保護(hù)因素。本研究中性別、環(huán)境暴露及接種卡介苗合并OR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中哮喘家族史合并OR值最高為14.45，與毛細(xì)支氣管炎繼發(fā)哮喘有較強(qiáng)的相關(guān)性。這是因?yàn)槊?xì)支氣管炎與哮喘有著共同免疫學(xué)基因，其基因背景是毛細(xì)支氣管炎后哮喘發(fā)生的重要因素[21]。Sigurs[22]研究顯示具有哮喘家族史的毛細(xì)支氣管炎患兒3年的哮喘患病率達(dá)54%，與無(wú)哮喘家族史的相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明毛細(xì)支氣管炎后發(fā)展為哮喘具有一定的家族聚集性。屈文靜等[23]通過(guò)對(duì)毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行過(guò)敏性哮喘遺傳檢測(cè)，表明可從遺傳角度上提示哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。特應(yīng)性體質(zhì)毛細(xì)支氣管患兒繼發(fā)哮喘與免疫機(jī)制有關(guān)，其嗜酸性粒細(xì)胞、免疫球蛋白IgE、T淋巴細(xì)胞水平增高，Th1和Th2平衡失調(diào)等都將引起氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。被動(dòng)吸煙及下呼吸道感染都將造成呼吸道上皮細(xì)胞的損傷；前者同時(shí)還增加呼吸道P物質(zhì)等神經(jīng)肽水平，促發(fā)喘息和氣道高反應(yīng)[24]；后者黏液高分泌以及血管通透性增高，導(dǎo)致小呼吸道狹窄及通氣功能障礙。重癥毛細(xì)支氣管炎患兒可能自身存在著免疫功能或神經(jīng)調(diào)節(jié)功能不足，促使哮喘更易發(fā)生，或是急性炎癥反應(yīng)后的呼吸道修復(fù)、重塑影響了正常的肺發(fā)育[7]。T?rm?nen等[25]認(rèn)為肥胖的毛細(xì)支氣管炎患兒發(fā)生哮喘比非肥胖患兒更為多見(jiàn)，原因可能是肥胖導(dǎo)致的全身炎癥引起氣道炎癥，進(jìn)一步發(fā)生哮喘；或者，肥胖與哮喘之間有著一個(gè)共同的遺傳背景。

本研究顯示母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月齡是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的保護(hù)因素。母乳喂養(yǎng)減少了嬰兒攝入異種食物蛋白的機(jī)會(huì)；母乳中的類激素、多種生長(zhǎng)因子和酶類可以促進(jìn)兒童胃腸黏膜的成熟，阻止大分子物質(zhì)吸收[26]；另外母乳中豐富的分泌型免疫球蛋白A、免疫活性細(xì)胞、溶酶菌等免疫成分具有抗感染作用，可預(yù)防因呼吸道感染造成的黏膜上皮的損傷，降低了喘息發(fā)作的可能[27]。

本研究的局限性：(1)納入病例均為病例對(duì)照研究，相比隊(duì)列研究，分析結(jié)果缺乏足夠說(shuō)服力；(2)本研究中部分文獻(xiàn)發(fā)表年限較久遠(yuǎn)，導(dǎo)致部分合并結(jié)果異質(zhì)性較高；(3)納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)納入樣本量小，可能存在語(yǔ)言偏倚。因此，日后需要更多的大樣本、前瞻性隊(duì)列研究來(lái)探討毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的危險(xiǎn)因素。

總之，目前我國(guó)毛細(xì)支氣管炎后支氣管哮喘患病率不容忽視，應(yīng)對(duì)于可預(yù)防、控制的危險(xiǎn)因素如被動(dòng)吸煙、肥胖及下呼吸道感染及早規(guī)避，而具有特應(yīng)性體質(zhì)、重癥毛細(xì)支氣管炎、哮喘家族史等危險(xiǎn)因素的毛細(xì)支氣管患兒應(yīng)提早重視哮喘的發(fā)生。并且積極鼓勵(lì)、提倡母乳喂養(yǎng)時(shí)間至少4個(gè)月齡以降低哮喘患病率。