劉國芳 張健 龔明福 戴書華

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)是一種比較罕見的肺部慢性疾病，以肺泡及終末支氣管內(nèi)充滿富含磷脂且不溶于水、過碘酸-雪夫氏染色(perio dicacidia Schiff, PAS)陽性的蛋白樣物質(zhì)為主要特征，1958年首次被報(bào)道[1-2]。此病臨床起病隱匿，臨床癥狀常輕于影像學(xué)表現(xiàn)，臨床診斷較困難，雖然確診主要靠病理及PAS染色診斷，但是高分辨率CT(High Resolution CT, HRCT)表現(xiàn)有一定特異性，對明確診斷發(fā)揮非常重要的作用。目前認(rèn)為最有效的治療方法是全肺灌洗術(shù)(whole lung lavage, WLL)，可有效清除肺泡內(nèi)沉積的蛋白樣物質(zhì)、抗CM-CSF抗體，能有效改善患者肺功能、緩解臨床癥狀[3]。

資料與方法

一、一般資料

收集陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))新橋醫(yī)院2009年1月至2018年1月20例經(jīng)病理確診肺泡蛋白沉積癥患者的HRCT資料。本組20例PAP患者，男12例、女8例， 年齡16歲～48歲、 平均年齡32歲、中位年齡41.5歲，病程15 d～8年均經(jīng)CT定位經(jīng)皮穿刺術(shù)或纖維支氣管鏡肺活檢術(shù)(transbronchil lung biopsy, TBLB )取病灶行蘇木精-伊紅染色(Hematoxylin-eosin staining, HE)染色病理鏡檢證實(shí)，PAS染色均陽性。

二、儀器及檢查方法

20例患者均行先仰臥位定位掃描，再行HRCT掃描(GE LightSpeed 64層CT機(jī))，管電壓120 kV，管電流400 mA，層厚2.5 mm，間隔2.5 mm，矩陣位512×512，重建層厚1.0 mm； 掃描范圍胸口入口水平-第一肝門水平。

三、圖像分析

1名初級醫(yī)師、2名主治醫(yī)師、1名主任醫(yī)師共同閱片，將掃描數(shù)據(jù)導(dǎo)入ADW4.5工作站，在肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-650 HU)、縱隔窗(窗寬300 HU，窗位30 HU)下多角度、方位觀察，對各種影像學(xué)征象進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、臨床結(jié)果

本組20例PAP患者中， 吸煙3例，粉塵接觸史7例，吸煙+粉塵接觸2例；進(jìn)行性呼吸困難、活動(dòng)后氣促17例，咳嗽無痰7例，咳嗽咳白色黏液痰6例，咳嗽咳黃濃痰5例，口唇紫紺3例，雙手杵狀指3例；上呼吸道感染反復(fù)發(fā)作5例，合并細(xì)菌性感染2例，合并真菌感染1例，合并早期塵肺1例，合并結(jié)核1例。肺功能檢查：中度限制性通氣障礙5例，中-重度彌散功能障礙8例，Ⅰ型呼吸衰竭7例。病理確診前誤診為肺間質(zhì)性病變6例，肺炎3例，肺水腫2例，早期塵肺1例。20例患者均行肺泡灌洗術(shù)，其中多次灌洗3例，灌洗液呈牛奶色，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3]，灌洗后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺功能恢復(fù)致輕度障礙或正常、HRCT顯示肺內(nèi)病灶明顯減少，其中1例患者出院之后再行霧化吸入CM-CSF(重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子)輔助治療，癥狀及肺內(nèi)病灶明顯好轉(zhuǎn)。

二、HRCT主要表現(xiàn)

20例患者所有病灶肺內(nèi)隨機(jī)分布，中央?yún)^(qū)、周圍區(qū)或全肺野，不成段葉分布，上至肺尖、下達(dá)肺低，部分向胸膜下延續(xù)，見圖1A、1B。

肺內(nèi)病灶HRCT征象：①所有病變均表現(xiàn)磨玻璃影(GGO ground glass opacity)20例，即肺內(nèi)片狀、斑片狀密度增高影，不掩蓋病變內(nèi)的肺血管及支氣管壁[4]，見圖1A-圖5；②GGO上疊加光滑分支線條狀影交織成網(wǎng)狀形成“鋪路石征”或“瘋狂堆砌征”(crazy-paving)[5]，見圖2(17例)；③GGO與正常肺組織分界清楚，呈現(xiàn)出現(xiàn)“地圖樣改變”13例，見圖3A、3B；④GGO合并肺實(shí)變陰影內(nèi)支氣管走行自然、管腔清晰的空氣支氣管征3例，見圖1B，見圖4；⑤蜂窩狀片狀密度增高影2例，見圖5；其中肺內(nèi)HRCT征象①均出現(xiàn)和②③④⑤單獨(dú)或隨機(jī)組合出現(xiàn)。 周圍表現(xiàn)：縱隔淋巴結(jié)可見淋巴結(jié)5例(1.2 cm～2.3 cm)，見圖1C，雙側(cè)輕度胸膜增厚11例，見圖1D、雙側(cè)少量胸腔積液1例，心影增大1例。

圖1 患者男，42歲， 礦工，進(jìn)行性呼吸困難，活動(dòng)后氣促21個(gè)月，咳白色泡沫痰，雙手杵狀，體重下降2 kg；注：A：HRCT表現(xiàn)：雙肺廣泛隨機(jī)分布斑片、片狀邊界清晰磨玻璃影，不成段分布，亦無肺野分布規(guī)律；B：可見支氣管走行自然、管腔清晰的空氣支氣管征；C：縱膈見不腫大的淋巴結(jié)；D：雙側(cè)輕度胸膜增厚

圖2 患者男，48歲，吸煙指數(shù)600，活動(dòng)后氣促8個(gè)月，咳嗽咳白色黏液痰。HRCT表現(xiàn)：雙肺大片狀磨玻璃影，呈鋪路石征象

圖3 患者男，41歲，無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)13 d，吸煙指數(shù)200。HRCT表現(xiàn)：雙肺隨機(jī)分布斑片狀磨玻璃影，呈地圖樣分布

圖4 患者女，46歲，活動(dòng)后氣促3個(gè)月，合并肺源性心臟病。HRCT表現(xiàn)：雙肺片狀磨玻璃影，邊界部分清晰、部分模糊，見支氣管空氣征，且支氣管走行自然、管腔清晰

討 論

一、發(fā)病機(jī)制

肺泡蛋白沉積癥根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為先天性、自身免疫性及繼發(fā)性，自身免疫PAP(autoimmune PAP, APAP)占90%；其共同點(diǎn)是肺泡巨噬細(xì)胞清除表面活性物質(zhì)功能下降，其中肺泡巨噬細(xì)胞的成熟、分化及吞噬、代謝表面活性物質(zhì)的能力受到GM-CSF的調(diào)節(jié)。本組病例中1例患者輔助霧化吸入CM-CSF治療有療效。先天性PAP主要發(fā)生在嬰幼兒，通常由編碼GM-CSF受體或表面活性物質(zhì)的基因突變所致。自身免疫性PAP患者體內(nèi)存在較高滴度的抗GM-CSF自身抗體(GMAbs)，可特異性結(jié)合GM-CSF分子表位，阻斷其受體的作用。繼發(fā)性PAP常繼發(fā)于粉塵、煙霧等環(huán)境暴露的患者，自身免疫性與及繼發(fā)型有一定交叉[6-7,9]。本組患者年齡16～48歲，吸煙及粉塵接觸患者一共12例，本組將其歸為自身免疫性或繼發(fā)性PAP。

圖5 患者男，47歲，活動(dòng)后氣促1個(gè)月，咳嗽咳少量白色泡沫痰。HRCT表現(xiàn)：雙肺片狀玻璃影、蜂窩樣密度增高影

二、臨床表現(xiàn)

本組患者年齡16～48歲，男女比例4︰3，病程時(shí)間跨度大，無癥狀者3例(3/20)，有癥狀者17例(17/20)，主要臨床癥狀為進(jìn)行性呼吸困難、活動(dòng)后氣促，干咳或咳嗽、咳黏液痰，合并細(xì)菌感染咳黃膿痰，較重患者出現(xiàn)口唇紫紺、杵狀指。肺功能異常8例(8/20)，主要是限制性通氣障礙、彌散功能障礙及Ⅰ型呼吸衰竭，與文獻(xiàn)報(bào)道基本符合[10-11]。此外，PAP影像學(xué)改變常重于臨床癥狀[12]，本組患者中，無癥狀者(3/20)經(jīng)體檢HRCT發(fā)現(xiàn)，有癥狀者亦多數(shù)上有呼吸道感染反復(fù)發(fā)作(5/20)或繼發(fā)感染(3/20)或合并結(jié)核(1/20)、塵肺(1/20)，行HRCT掃描肺內(nèi)已出現(xiàn)較廣泛病灶。

三、HRCT表現(xiàn)

PAP肺內(nèi)隨機(jī)分布[10,13]。有學(xué)者根據(jù)病灶CT分布及范圍評分，結(jié)合臨床癥狀及肺功能檢查，對指導(dǎo)已確診PAP的治療有一定價(jià)值[14]，筆者認(rèn)為病灶肺內(nèi)分布PAP對HRCT診斷分析意義不大。GGO是PAP的HRCT最基本的特點(diǎn)[5,15]：其代表肺泡內(nèi)沉積的蛋白樣物質(zhì)及肺泡壁的密度。當(dāng)富含磷脂的蛋白樣物質(zhì)密度較低及沉積的蛋白樣物質(zhì)未完全填充肺泡腔，可形成稍高密度GGO；其若與更高密度的肺血管及增厚的小葉間隔交織重疊，形成“鋪路石征”；當(dāng)肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)沉積較多或合并感染等時(shí)GGO密度增高，類似肺實(shí)變樣表現(xiàn)，出現(xiàn)支氣管走行自然的“空氣支氣管征”。PAP所致GGO，其蛋白質(zhì)不溶于水不能通過肺泡間隔流動(dòng)，在肺內(nèi)蔓延時(shí)被小葉間隔及肺內(nèi)血管所限制，以及GGO之間正常肺組織代償氣腫，形成形態(tài)不規(guī)則、邊界清晰的“地圖樣表現(xiàn)”；部分實(shí)變樣斑片影與含氣肺泡混雜并存，出現(xiàn)“蜂窩樣”改變[16]。同一患者，GGO為基本征象，可有多種征象隨機(jī)共存。PAP是一種累及肺泡及小支氣管的疾病，通常不伴縱隔、肺門淋巴結(jié)明顯腫大及胸膜滲出[17]，本組患者縱隔淋巴結(jié)可見淋巴結(jié)5例，但無明顯腫大。11例(11/20)例病變分布肺外帶累及胸膜、出現(xiàn)輕度胸膜增厚；筆者認(rèn)為，若PAP病灶分布在肺外帶區(qū)域會累及胸膜，但程度較輕、僅表現(xiàn)輕度胸膜增厚征象。本組患者1例心影增大被證實(shí)合并肺源性心臟病，1例雙側(cè)出現(xiàn)較多胸腔積液是合并肺部細(xì)菌感染所致。

四、鑒別診斷

PAP的HRCT表現(xiàn)雖然有一定特點(diǎn)，但是病理確診前誤診較高，本組患者誤診11例(11/20)，可見鑒別診斷尤為重要。主要應(yīng)與以下幾種肺門疾病鑒別：①特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化：與PAP難鑒別，但此病主要是肺間質(zhì)性小結(jié)節(jié)、GGO，與周圍肺組織分界不清，小葉間隔增厚明顯，可見胸膜下線[13,18]，激素治療效果好；②肺水腫：肺水腫容易與中央型PAP混淆，肺水腫一般合并心影增大、胸腔積液；且肺內(nèi)病灶短期內(nèi)變化較快；③肺炎：患者癥狀體征較重，如發(fā)熱、咳嗽咳痰，白細(xì)胞明顯增高等，臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)基本一致，肺內(nèi)陰影邊界模糊不清，可呈段葉分布,抗生素治療有效；④肺泡型肺泡癌：雙肺彌漫結(jié)節(jié)影、斑片影，邊界不清，若出現(xiàn)空氣支氣管征則為枯枝狀，常合并縱隔、肺門淋巴結(jié)明顯腫大；進(jìn)展快。

綜上所述，PAP臨床罕見，發(fā)病機(jī)制與GM-CSF有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難、勞力性氣促、咳嗽，且臨床表現(xiàn)輕、影像學(xué)表現(xiàn)重。PAP的HRCT主要表現(xiàn)是以邊界清晰的GGO為基本表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展出現(xiàn)較特異的“鋪路石征”“地圖樣表現(xiàn)”，此外支氣管走行自然的“空氣支氣管征”及“蜂窩狀影”也能支持診斷；另外，PAP肺內(nèi)病灶分布隨機(jī)，若果及胸膜會出現(xiàn)輕度胸膜征像，但是縱隔淋巴結(jié)不腫大。PAP需要與多種肺內(nèi)疾病鑒別，臨床上抗生素、激素治療無效，肺泡灌洗是目前最有效的治療方法。