王德林，曹玉娟，杜 芳，郝龍英，曹 鳳

(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100041)

結(jié)直腸癌為臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。早期結(jié)直腸癌可通過外科手術(shù)獲得較好的預(yù)后，但很多患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，化療是有望延長其生命的治療方式，但化療本身產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)成為患者恐懼或拒絕化療的主要因素之一，如惡心嘔吐、納差及厭食，繼而引起患者體質(zhì)量下降、貧血、乏力及體力狀態(tài)下降，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降[2]。醋酸甲地孕酮是具有蛋白同化作用的孕激素，可改善患者厭食狀態(tài)，減少體質(zhì)量下降，改善骨髓抑制，增加化療的耐受性，提高生活質(zhì)量，延長生存期[3-4]。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，探討了醋酸甲地孕酮對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者化療效果的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月至 2017年12 月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，入組前經(jīng)多學(xué)科會(huì)診均確認(rèn)為晚期無根治性手術(shù)條件或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者；體力狀況卡氏評(píng)分(Karnofsky，KPS)≥60分；治療前血常規(guī)正常，肝、腎功能和心電圖基本正常，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；具有可測量的客觀病灶，隨訪依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：根治性手術(shù)后接受輔助化療者；合并消化道梗阻者；合并消化道出血者；因其他各種原因不能或不愿接受XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)化療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組26例和對(duì)照組24例。觀察組患者中，男性17例，女性9例；年齡44～74歲，平均61.5歲；原發(fā)腫瘤：結(jié)腸癌14例，直腸癌12例。對(duì)照組患者中，男性16例，女性8例；年齡37～72歲；平均59.5歲；原發(fā)腫瘤：結(jié)腸癌11例，直腸癌13例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采用XELOX方案化療：注射用奧沙利鉑(規(guī)格：50 mg)125 mg/m2，第1日，靜脈滴注；卡培他濱片(規(guī)格：0.5 g)2 000 mg/m2，分2次口服，第1—14日，每3周為1個(gè)周期，共治療2～6個(gè)周期?；熎陂g，對(duì)照組患者給予常規(guī)止吐、保護(hù)胃黏膜及保肝等對(duì)癥治療，出現(xiàn) Ⅱ 級(jí)以上骨髓抑制給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，并延期化療。觀察組患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用醋酸甲地孕酮分散片(規(guī)格：160 mg)，1次160 mg，1日1次，用藥時(shí)間為自化療開始至化療結(jié)束后繼續(xù)維持4周。兩組患者均定期進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、CT及B超等檢查；每2個(gè)周期后評(píng)估療效及不良反應(yīng)，無病變進(jìn)展者繼續(xù)至第4—6周期。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者的臨床療效、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、KPS評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)評(píng)估按照美國國立癌癥研究所《常見不不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》分為0—Ⅳ級(jí)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按照世界衛(wèi)生組織推薦的實(shí)體腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效：完全緩解，目標(biāo)病灶完全消失，維持時(shí)間>1個(gè)月；部分緩解，目標(biāo)病灶體積縮小>50%，維持時(shí)間≥4周；穩(wěn)定，目標(biāo)病灶沒有變化，或體積縮小<50%，或體積增大≤25%；進(jìn)展，目標(biāo)病灶增大>25%或者有新的病灶出現(xiàn)。腫瘤化療后有效率=完全緩解率+部分緩解率，腫瘤控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者的平均化療周期為4.2個(gè)，對(duì)照組為3.8個(gè)。觀察組患者的總有效率、腫瘤控制率分別略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of short-term efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者BMI和KPS評(píng)分比較

治療前，兩組患者BMI和KPS評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均有一定的改善，且觀察組患者明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者BMI和KPS評(píng)分比較±s)Tab 2 Comparison of BMI and KPS between two ±s)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者的納差/厭食發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 討論

晚期結(jié)直腸癌患者常存在不同程度的營養(yǎng)不良，其原因主要為腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷直接導(dǎo)致消化吸收功能障礙，腫瘤病灶分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1和6等炎性介質(zhì)，加重能量消耗，且這種高耗能狀態(tài)不因普通的營養(yǎng)療法而好轉(zhuǎn)[4]?；颊叩臓I養(yǎng)不良或惡病質(zhì)使其不能耐受化療[5]，而多種化療藥本身對(duì)組織代謝的影響較大又會(huì)加重營養(yǎng)不良，因此化療過程中出現(xiàn)的營養(yǎng)不良或惡病質(zhì)常是患者化療失敗的重要原因[6]。

孕酮類藥物是最先應(yīng)用于腫瘤惡病質(zhì)的藥物，主要有甲地孕酮和甲羥孕酮，均為黃體酮衍生物。醋酸甲地孕酮在多年前已被用于子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等的內(nèi)分泌治療[7]，該藥主要是通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化及蛋白質(zhì)的同化，使患者的食欲和體質(zhì)量增加；研究結(jié)果證實(shí)，體質(zhì)量增加并非是水鈉潴留的結(jié)果，而是改善化療患者食欲，增加食物攝入量，促進(jìn)其蛋白質(zhì)及脂肪合成，使患者達(dá)到低體液性體質(zhì)量增加，從而改善腫瘤患者的惡液質(zhì)狀態(tài)[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的BMI和KPS評(píng)分均有一定改善，且觀察組患者明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的納差/厭食發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明全程輔助口服甲地孕酮，減輕了化療所致消化道不良反應(yīng)，改善了患者食欲和食物攝入量，使其營養(yǎng)狀態(tài)能保持穩(wěn)定或有所提高，體力狀態(tài)明顯改善[10-11]。觀察組患者的總有效率、腫瘤控制率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)，觀察組患者平均接受化療周期增多，也提示其對(duì)化療的耐受性增高[12-13]。

文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量醋酸甲地孕酮治療腫瘤惡病質(zhì)，患者存在陰道出血、凝血功能異常等并發(fā)癥[14]。本研究中觀察組和對(duì)照組各發(fā)生1例深靜脈血栓，經(jīng)分析可能均與相應(yīng)血管深靜脈留置導(dǎo)管及患者臥床時(shí)間增多相關(guān)，不能證實(shí)與藥物治療有直接相關(guān)性;另外，觀察組有1例老年女性治療結(jié)束后發(fā)生不規(guī)律陰道少量出血，與驟然停藥有關(guān)，通過逐步減量，推遲停用醋酸甲地孕酮的時(shí)間，癥狀消失。

綜上所述，晚期結(jié)直腸癌患者在化療過程中口服醋酸甲地孕酮輔助治療，不影響臨床療效，但可改善患者的BMI和體力狀態(tài)，且不良反應(yīng)少，提高了患者對(duì)治療的耐受性。